סרטן המונע על ידי הורמונים, כמו אלה של השד והערמונית, מסתמכים לעתים קרובות על חלבון מסובך למטרה בשם Forkhead box protein 1 (FOXA1). מוטציות FOXA1 יכולות לאפשר לסוגים אלה של סרטן לגדול ולהתרבות. כיום, ידוע לשמצה שקשה לחסום את FOXA1 עם תרופות – אבל זה עשוי להשתנות בקרוב.
מדענים מחקריים של Scripps זיהו אתר קישור מכריע ב-FOXA1 שיכול לסלול את הדרך לטיפולים עתידיים בסרטן. ממצאי הצוות, שפורסמו ב תא מולקולרי ב-15 באוקטובר 2024, מיפה גם את האופן שבו תרכובות כימיות זעירות דמויות תרופות – הנקראות מולקולות קטנות – מתקשרות עם החלבון.
תוך כדי בחינת אינטראקציות חלבון בקנה מידה גדול, חוקרים במעבדתו של הסופר המתכתב בנג'מין Cravatt, PhD, הקתדרה לביולוגיה וכימיה של Norton B. Gilula, קבעו כי מולקולות קטנות יכולות, למעשה, לקיים אינטראקציה עם FOXA1.
FOXA1 נחשב באופן היסטורי בלתי ניתן לסליחה. חושבים שחסרים את סוגי המשטחים שתרופות מולקולות קטנות יכולות להיקשר אליהם, וזו כנראה הסיבה לכך שהיה כל כך קשה למקד את החלבון".
בנג'מין קראוואט, דוקטורט, הקתדרה לביולוגיה וכימיה של נורטון ב' גילולה, מחקר סקריפס
בעקבות גילויה, המעבדה של Cravatt התחברה למעבדתו של מייקל ארב, דוקטורט, כדי להבין טוב יותר כיצד המולקולות הללו עשויות להשפיע על הפונקציות של FOXA1.
גם Cravatt וגם Erb השתמשו בשתי צורות של פרופיל חלבון מבוסס פעילות (ABPP), טכניקה שהמעבדה של Cravatt הייתה חלוצה ללכוד פעילות חלבון בקנה מידה עולמי. הגישה הכפולה אפשרה להם לא רק לקבוע אם מולקולה קטנה יכולה להיקשר ל-FOAX1 בכלל, אלא גם לאתר את אתר הקישור המדויק.
ארב וקבוצתו מתעניינים במיוחד כיצד גנים מסוימים "מופעלים" ו"כבים" על ידי חלבונים הנקראים גורמי שעתוק, וכיצד זה מוביל למצבי תאים שגורמים לסרטן. גורמי שעתוק כמו FOXA1 נקשרים לאזורים ספציפיים של ה-DNA ושולטים אם גן מופעל (מופעל") או מודחק (כבוי"). ויסות זה חיוני לאופן שבו תאים מתפקדים ומגיבים לשינויים – כמו למשל במקרה של סרטן מונע הורמונים, שלעתים קרובות תלוי ב-FOXA1 כדי לצמוח.
"FOXA1 הוא רגולטור מאסטר של בקרת גנים, או מה שאנו מכנים גורם מגדיר שושלת", אומר ארב, מחבר שותף למחקר ופרופסור חבר במחלקה לכימיה. "מצאנו אתר ספציפי ב-FOXA1 שיכול להיקשר למולקולות קטנות, וזה תגלית חשובה ביותר שכן גורמי שעתוק כמו FOXA1 הם לא רק מטרות אטרקטיביות לסרטן, אלא גם מחלות רבות אחרות."
מכיוון שזה כל כך נדיר למצוא אתר קשירה של מולקולה קטנה על גורם שעתוק, הגילוי היה בלתי צפוי.
"אנלוגיה נפוצה היא שתרופות נקשרות לחלבונים כמו מפתחות בתוך מנעול, אבל הגישה הרווחת היא שלרוב גורמי התמלול אין אתרי קישור לפתיחה", מוסיף ארב. "אתר הקישור ב-FOXA1 הוא כמו מנעול נסתר; ללא טכנולוגיית ABPP כפי שהיא קיימת היום, קשה לדמיין איך היינו מגלים אותו".
ממצא מפתיע נוסף: FOXA1 נקשר בדרך כלל לרצף מובהק של בסיסי DNA כדי לשלוט בוויסות הגנים – אך קישור FOXA1 למולקולות קטנות שינתה את הרצפים שהוא העדיף, ואיפשרה לחלבון לכוון לגנים שונים ממה שהוא היה רגיל.
גילוי זה עשוי לסייע לחוקרים עתידיים להבין כיצד מולקולות כאלה משפיעות על ויסות גנים בסרטן. אם מולקולות קטנות משנות את העדפות ה-DNA של FOXA1, הן עלולות להשפיע על הגנים המופעלים או כבויים, שעלולים להשפיע על גדילת הסרטן.
"מצאנו שמולקולות קטנות יכולות להשפיע על היכולת של FOXA1 לפרש את המידע שנכתב לתוך הגנום", אומר ארב.
יתר על כן, הצוות קבע שמוטציות מסוימות ב-FOXA1 השפיעו על אזורים קרובים למקום שבו מולקולות קטנות יכולות להיצמד לחלבון. המוטציות הללו שינו את האופן שבו FOXA1 יצר אינטראקציה עם DNA-, בדיוק באותו אופן שבו עשו המולקולות הקטנות.
"זה מצביע על כך שנקודה חמה למוטציות הקשורות לסרטן היא גם נקודה חמה לאירועי קשירה של מולקולות קטנות", מציין ארב.
בניגוד למה שהם חשבו במקור, החוקרים גילו שמולקולות קטנות לא יכלו פשוט להיצמד ל-FOXA1 בעצמן. במקום זאת, הם יכלו להיקשר ל-FOXA1 רק כאשר החלבון כבר היה קשור לרצפי DNA – כלומר היעילות של מולקולות קטנות שכן טיפולי סרטן מסתמכים כנראה על אינטראקציות של FOXA1 עם DNA.
במבט קדימה, Erb ו-Cravatt מתכננים לחקור את האופטימיזציה של ליגני FOXA1 לאנטגוניסטים של תפקודו וצמיחת הסרטן שלו, כמו גם להשתמש ב-ABPP כדי לחפש אתרי קשירה של מולקולות קטנות על גורמי שעתוק מעבר ל-FOXA1 שנחשבים כיום בלתי ניתנים לתרופות.
"כעת, לאחר שיצרנו בדיקות כימיות לחקר FOXA1, אנו מקווים שהמחקר שלנו יהווה השראה לפיתוח תרופות שיכולות למקד את החלבון", אומר Cravatt.
