ברגע שהם נכנסים לגוף, תרופות, מלבד ביצוע תפקידן הטיפולי, עוברות טרנספורמציה ביוכימית על ידי פעולת המנגנון המטבולי, תהליך המקל על גירושן. ביולוגית זו גורמת להיעלמות הדרגתית של התרופה, המומרת למטבוליטים שלה. אלה, בתורם, יכולים להגיע לריכוזים גבוהים בגוף וגם להראות פעילות ביולוגית שעשויה להיות שונה מזו של התרופה המקורית. כלומר, המטבוליטים והתרופה מתקיימים יחד בגוף, ויכולים לגרום להשפעות שונות מאלו המתקבלות עם המולקולות הבודדות. זהו המקרה של Rucaparib, תרופה המשמשת בכימותרפיה לסרטן השחלות, סרטן השד ולאחרונה, סרטן הערמונית, והמטבוליט שלה, מולקולת M324. Rucaparib היא חלק מקבוצת תרופות המיועדות לטיפול במספר סוגים של סרטן המציגים שינויים בתיקון ה-DNA. באופן ספציפי, הם מעכבים של האנזים PARP1, המעורבים בדיוק בתהליך של תיקון מוטציות בחומר הגנטי.
מחקר בראשות החוקרים אלברט א. אנטולין, מתוכנית Oncobell של Bellvitge Biomedical Research Institute (IDIBELL) ו-ProCure של המכון הקטלאני לאונקולוגיה (ICO), ו-Amadeu Llebaria, מהמכון לכימיה מתקדמת של קטלוניה (IQAC- CSIC), הראה כי Rucaparib והמטבוליט העיקרי שלו M324 מציגים פעילויות דיפרנציאליות. פורסם בכתב העת ביולוגיה כימית של התא, המאמר ניתח את Rucaparib ו-M324, תוך חיזוי חישובי של פעילות המטבוליט. המאמר מתאר את הסינתזה של M324 והבדיקה הביולוגית שלו, מה שמוכיח שלתרופה ולמטבוליט שלה יש פעילויות מובחנות ופועלות באופן סינרגטי בחלק משורות תאים של סרטן הערמונית. וזה, באופן מפתיע, M324 מפחית את הצטברות החלבון α-synuclein (מרכיב חשוב בגופי לוי) בנוירונים שמקורם בחולי פרקינסון, מחלה ניוונית עצבית המאופיינת בהפרעת תנועה, ובה נוירונים אינם מייצרים כמויות מספקות של הנוירוטרנסמיטר דופמין.
באופן ספציפי, הסינרגיה שהודגמה בין Rucaparib ו-M324 בשורות תאים סרטן הערמונית עשויה להשפיע על ניסויים קליניים בשלבים מתקדמים של סוג זה של סרטן. מצד שני, העובדה ש-M324 מסוגל להפחית את הצטברות חריגה של α-synuclein בנוירונים שמקורם בתאי גזע של חולה פרקינסון, מדגישה את הפוטנציאל הטיפולי של מטבוליט זה ואת היישום התרופתי האפשרי שלו לטיפול במחלה נוירודגנרטיבית זו. . תוצאות אלו הושגו הודות לשיתוף הפעולה של קבוצות IDIBELL ו-ICO בראשות Miquel Àngel Pujana ו-Álvaro Aytés, והקבוצה של Antonella Consiglio, מ-IDIBELL ו-UB.
חוקרים השתמשו בשיטות חישוביות וניסויים כדי לאפיין באופן מקיף, ולראשונה, את הפרמקולוגיה של מולקולת M324. המחבר הראשון של העבודה, Huabin Hu, ביצע חיזוי ממצה של הפעילות הדיפרנציאלית של התרופה המקורית ושל המוצר שלה, המתורגמת לספקטרום שונה של דפוס הזרחון של חלבונים תאיים. Carme Serra, מקבוצת MCS ב-IQAC-CSIC, סינתזה את המטבוליט M324, מה שאיפשר אימות ניסיוני של החיזוי החישובי במבחנים ביולוגיים ותאיים. לתוצאות המתקבלות עשויות להיות השלכות על הטיפול הקליני עם Rucaparib, ובתורן, לפתוח הזדמנויות חדשות לגילוי תרופות.
לסיכום, המחקר מצביע על פרספקטיבה רעיונית חדשה בפרמקולוגיה: כזו הרואה בחילוף החומרים של תרופות לא כתהליך לא רצוי המפרק ומסלק את המולקולה הטיפולית מהגוף, אלא ככזה שיכול להיות בעל יתרונות פוטנציאליים מנקודת מבט טיפולית . ואכן, העבודה מדגישה את החשיבות של אפיון הפעילות של מטבוליטים של תרופות כדי להבין באופן מקיף את התגובה הקלינית שלהם וליישם אותה ברפואה מדויקת.
