ניוון שרירים מסוג 1 (DM1) הוא הגורם השכיח ביותר לניוון שרירים במבוגרים, הפרעה גנטית שמובילה לחולשת שרירים ולבזבוז, אך משפיעה גם על המוח, מערכת העיכול והלב. במחקר שפורסם ב- Journal of Clinical Investigation Insight, חוקרים במכללת ביילור לרפואה התמקדו בהשפעות של DM1 בלב. הממצאים שלהם עוזרים לענות על שאלות לגבי מדוע המחלה מחמירה עם הזמן והאם ניתן להחזיר את הנזק לאחר תחילתו.
ביטויי לב משפיעים על רוב חולי DM1. בעיות לב הן בעיקר הפרעות בהולכה חשמלית, הנראות בעד 75% ממקרי ה-DM1 במבוגרים, מה שעלול לגרום להפרעות קצב מסכנות חיים המהוות 25% תמותה וגורם המוות השני ב-DM1".
ד"ר תומס א. קופר, מחבר מקביל, פרופסור לפתולוגיה ואימונולוגיה, לביולוגיה מולקולרית ותאית ולפיזיולוגיה אינטגרטיבית בביילור
"DM1 נוצר בגלל מוטציה ב- DMPK גן המוסיף שלישייה חוזרת של אבני בניין DNA (CTG) לתוך הגן. האוכלוסייה הלא מושפעת נושאת 5 עד 37 חזרות של CTG, אבל לאנשים עם המצב יש 50 עד יותר מ-4,000 חזרות", הסביר הסופר הראשון ד"ר רונג-צ'י הו, עמית פוסט-דוקטורט במעבדת קופר.
זֶה DMPK מוטציה מובילה לייצור מולקולות RNA פגומות הלוכדות חלבונים הנקראים דמוי שרירים (MBNL). אובדן תפקוד MBNL נחשב כגורם העיקרי ל-DM1. חלבוני MBNL מסייעים בדרך כלל לעבד RNA במהלך הפיתוח, כולל שליטה על האופן שבו גנים משולבים (חותכים ומחברים), הנדרשים לתפקוד גנים תקין. כאשר חלבוני MBNL נלכדים, הם לא יכולים לעשות את העבודה שלהם, מה שמשנה כמה היבטים של התפתחות.
"ידוע שהשפעת המחלה מחמירה עם הזמן בכל הרקמות המושפעות", אמר קופר. "אחת הסיבות המוצעות להסביר את חומרת המחלה המוגברת לאורך זמן היא שהחזרות של ה-CTG מתרחבות, יש יותר מהן – חולה עשוי להיוולד עם 300 חזרות, אבל בהמשך החיים יהיו אלפי חזרות ברקמות מסוימות. ככל שמספר החזרות גדל, ה-RNA הופך להיות יותר ויותר רעיל, כי הוא סופח יותר MBNL".
במחקר הנוכחי, Hu, Cooper ועמיתיהם עקבו אחר התקדמותן של בעיות לב DM1 במודל של בעלי חיים שבו ה-RNA הרעיל בא לידי ביטוי לטווח ארוך. במודל זה מספר החזרות אינו עולה עם הזמן, ולכן זה בודק את התקדמות המחלה ללא התרחבות חוזרת של CTG.
"עקבנו אחר התקדמות מחלות הלב בבעלי חיים אלה עד 14 חודשים וגילינו שבשלב מוקדם, העכברים פיתחו לבבות מוגדלים והפרעות חשמליות משמעותיות", אמר הו. "ככל שחלף הזמן, הלב שלהם נחלש, הם פיתחו מקצבים מסכני חיים ופיברוזיס (הצטלקות), וחדרי הלב נמתחו והתרחבו. לעכברים עם חשיפה ארוכת טווח ל-RNA הרעיל היו גם חיים קצרים יותר בהשוואה לעכברי ביקורת תואמים לגיל, במיוחד זכרים".
מעניין לציין שההשלכות המולקולריות של חלבוני MBNL שאינם פונקציונליים – במיוחד שחבור חריג של RNA – הופיעו מוקדם אך לא החמירו עם הזמן. ממצא זה מצביע על אובדן תפקוד MBNL לא השתנה עם הזמן והוא תואם את המספר היציב של חזרות CTG במודל זה. "הגענו למסקנה שההתקדמות של מחלות לב במודל החיות הזה אינה נובעת מאובדן גובר של תפקוד MBNL. התוצאות תומכות בחקירה נוספת של תורמים פוטנציאליים אחרים להתקדמות המחלה", אמר קופר. "לדוגמה, חשיפה ממושכת ל-RNA הרעיל עלולה לגרום לנזק מצטבר ללב, להוביל לשיפוץ מבני, פיברוזיס וירידה בתפקוד."
החוקרים גם חקרו האם ניתן להחזיר את הנזק ללב. האם כיבוי ה-RNA הרעיל יאפשר ללב להתאושש? האם העיתוי משנה?
"כאשר כיביתנו את ה-RNA לאחר חשיפה קצרה, גודל הלב, התפקוד החשמלי והמבנה חזרו במידה רבה למצב נורמלי", אמר הו. "זה היה מעודד. כאשר ה-RNA כובה לאחר חודשים רבים, ההחלמה הייתה משמעותית אך לא שלמה. למרות שחבור RNA חריג תוקן במלואו, שינויים פיזיים כגון דפנות לב מעובות, עיכובים בהולכה ורקמת צלקת פיברוטית לרוב לא התהפכו לחלוטין, במיוחד בעכברים זכרים. פיברוזיס היא דאגה כי היא משבשת את האיתות החשמלי והסבירה יותר את האיתות החשמלי".
המחקר גם חשף הבדלים ברורים בין המינים, המשקפים את מה שנראה אצל אנשים עם DM1. "עכברים זכרים פיתחו בדרך כלל מחלת לב חמורה יותר, הראו הפרעות קצב גרועות יותר והחלימו פחות לאחר כיבוי ה-RNA החוזר", אמר הו. "זה מדגיש את הצורך להבין טוב יותר כיצד מין ביולוגי משפיע על הסיכון למחלות לב ותגובת הטיפול ב-DM1."
"יחד, ממצאים אלה משפרים את ההבנה שלנו לגבי מחלת לב ב-DM1, ומראים שהיא עלולה להחמיר בגלל חשיפה ממושכת ל-RNA רעיל, גם אם המוטציה הגנטית לא מתרחבת", אמר קופר. "הם גם מראים שבעוד שהתערבות מוקדמת יכולה להפוך בעיות לב רבות, טיפול מושהה מאפשר לנזק להצטבר ולהיות קשה יותר לביטול. מחקר זה גם מדגיש את החשיבות של ניטור מוקדם וטיפול מוקדם בתסמינים לבביים ב-DM1".
מוחמדרזה טברי וזנדר HT Wehrens, שניהם במכללת ביילור לרפואה, תרמו אף הם לעבודה זו.
מחקר זה מומן על ידי איגוד ניוון שרירים (מענק מס' 276796), מכונים לאומיים לבריאות (מענקים R01HL147020, R01AR082852, R01HL153350, R01HL160992, R01HL174510, R01HL180407, S01HL18047, S01HL18047, UM1HG006348 ו-R01DK114356), מלגת קדם-דוקטורט של קרן Myotonic Dystrophy ו-American Heart Association (23PRE1020500).
