לא כל ה- DNA נראה כמו הסולם המעוות המוכר. לפעמים, חלקים מהקוד הגנטי שלנו מתקפלים לצורות חריגות. מבנה אחד כזה, ה- G-Quadruplex (G4), נראה כמו קשר. קשרים אלה יכולים למלא תפקידים חשובים בהפעלת גנים או כבויים. אבל אם לא מתנערים בזמן, הם יכולים לפגוע בגנום שלנו. כעת חשפו חוקרים מקבוצת Snipscheer במכון Hubrecht, בשיתוף עם מכון קרולינסקה, מנגנון מפתיע ששומר על קשרים אלה. עבודתם, שפורסמה במדע ב- 12 ביוניהיכול להוביל לדרכים חדשות לטיפול במחלות כמו סרטן.
ה- DNA שלנו מעוצב בדרך כלל כמו סליל כפול. עם זאת, בתנאים מסוימים, גדיל יחיד של DNA יכול להתקפל למבנה G-Quadruplex (G4), שנראה כמו קשר. קשרים אלה נוצרים לעתים קרובות באזורים עם בסיסים רבים של גואנין (G). הם עוזרים לווסת תהליכים חשובים כמו שעתוק, בהם מועתק ה- DNA ל- RNA.
אבל G4s הם חרבות פיפיות. בעוד שהם עוזרים בוויסות גנים, אם הם לא מתנערים בזמן, הם עלולים לגרום למוטציות, לשבש את ביטוי הגנים ואף להוביל לסרטן או להזדקנות מוקדמת. לכן, תאים זקוקים לכלים כדי להתיר את קשרים אלה במהירות וביעילות.
תמציות ביצי צפרדע לחקר קשרי DNA
כדי ללמוד בדיוק כיצד תאים מתירו את מבני ה- G4, החוקרים היו זקוקים למערכת המשכפלת תהליך זה מחוץ לתאים חיים. הם השתמשו בתמציות חלבון מצפרדע (Xenopus laevis) ביצים. תמציות אלה מכילות כמעט את כל מה שנמצא בתוך תא אמיתי, במיוחד חלבונים הדרושים לשכפול ותיקון DNA. מערך זה איפשר לצוות להציג DNA עם מבני G4 ולצפות בתהליך הצעד של התנתקות. הם יכולים גם לאתר את החלבונים שמניעים את המנגנון הזה.
תפקיד חדש עבור RNA
באמצעות מערכת זו חשפו החוקרים תפקיד חדש ומפתיע למולקולות RNA. "בעזרת חלבונים הידועים בתפקידם בתיקון DNA, RNA נקשר לגדיל ה- DNA מול מבנה ה- G4, ויוצר מבנה המכונה 'לולאה G'. מבנה ה- G-Loop הזה הוא ביניים חשוב במנגנון הבלתי מעורער ומגן על הגנום מפני פירוק", אומר הסופר הראשון קויצ'י סאטו. למרות ש- RNA ידוע בעיקר בזכות תפקודו בייצור חלבונים באמצעות תרגום, מנגנון זה מוסיף תפקיד שלא היה מוכר בעבר עבור RNA בהגנה על הגנום.
שמירה על תאים בריאים
לולאת ה- G פועלת כמו כרית נחיתה לחלבונים נוספים. חלבונים אלה מתירבים את קשר ה- G4, מפרקים את לולאת ה- G וממירו את ה- DNA לצורת הסליל הכפול הרגיל שלו. הודות לשיתוף פעולה עם סיימון אלססר וג'ינג ליו ממכון קרולינסקה, הצוות גילה כי ה- G-Loop עוזר להתיר קשר G4 על פני הגנום כולו.
"הופתענו לגלות ש- G4s מוכרים כנגעי DNA, אפילו בלי נזק ל- DNA אמיתי", מסביר מנהיג הקבוצה פאק קניפצ'ר. ה- G-Loop מכניס חלבונים המקובעים בדרך כלל נזק ל- DNA. אבל כאן, התא מתייחס למבנה ה- G4 כאילו היה DNA שבור, ומפעיל תגובת נזק ל- DNA. זה מאפשר לתא לפעול במהירות ולמנוע בעיות חמורות בהמשך.
אפילו טוב יותר, התהליך מחדש את ה- DNA שמסביב ומסיר שינויים מזיקים. בעזרת ג'רואן ואן דן ברג מקבוצת Oudenaarden, הצוות מראה עד כמה חשוב המנגנון הזה לבריאות התא. כאשר זה נכשל, G4s מצטברים וגורמים לבעיות חמורות כאשר יש להעתיק את ה- DNA לפני חלוקת תאים. התוצאה היא שבור DNA וחוסם את צמיחת התאים.
פריסת קשרי G4 נגד סרטן
גילוי מנגנון ה- G-Loop עונה על שאלות מדעיות מרכזיות כיצד תאים מגנים על ה- DNA שלהם ויכולים גם לפתוח דלתות לטיפולים עתידיים. סוגי סרטן רבים קשורים לבעיות בתיקון DNA. מבני G4 שופעים במיוחד בתאי סרטן, ואם התאים אינם יכולים להתיר אותם, הדבר יגרום נזק ל- DNA ומוות תאים. מיקוד למנגנון ה- G-Loop יכול להיות דרך חכמה לפגוע בתאי סרטן במקום שהם חלשים. לדוגמה, על ידי הגדלת מספר קשרי ה- G4 או חסימת התיקון שלהם, ניתן להרוג את תאי הסרטן באופן סלקטיבי. עם זאת, יש צורך במחקר נוסף כדי לבדוק אם זה באמת יכול להפסיק את צמיחת תאי הסרטן.
