מעכבי נקודת ביקורת חיסונית (ICIs) הופיעו בארה"ב לפני כ-15 שנה כמעמד מרגש של טיפולי סרטן שהשיגו הפוגות מלאות ועמידות עבור אלפי אנשים עם סרטן גרורתי בשלב סופי. עם זאת, לחולים רבים אחרים יש גידולים שנותרו "קרים" ואינם מגיבים לטיפולים אלו.
כעת, מדענים מ-Cincinnati Children's גילו מוטציה גנטית ספציפית שאורבת מאחורי חוסר התגובה הזה – והם מגלים במודלים של עכברים שהתרופה הידועה rapamycin גורמת לגידולים "קרים" כאלה להגיב שוב.
המחקר, שפורסם ב-29 באוקטובר 2025, ב התקדמות המדע, הובל על ידי הסופר הראשון Mingjun Cai, סטודנט לתואר שני בחטיבה לביולוגיה התפתחותית, הסופר המקביל Yi Zheng, PhD, וצוות של מדענים בחטיבה להמטולוגיה ניסויית וביולוגיה של סרטן.
"אם מחקר נוסף יאשש את ההשפעה הזו בבני אדם, ממצאים אלה עשויים להקל על ריבוד חולים הנושאים מוטציה גנטית זו אשר עשויים להפיק תועלת מצורת טיפול משולבת", אומר ג'נג. "אנו מצפים להמשיך בעבודה הזו".
צוות המחקר מצא כי מוטציה ספציפית של הגן RAC1 (מסומן A159V) מוביל לצמיחה מהירה יותר של מספר סוגים של גידולים סרטניים, כולל סרטן המעי הגס, הריאות, הראש והצוואר ומלנומה. מוטציה זו יוצרת מיקרו-סביבה גידול מדכא חיסון (המכונה TIME) החוסמת את היעילות של ICIs.
הצוות הוכיח שהגידולים שעברו מוטציה מראים חדירת תאי חיסון מופחתת ופגיעה בתקשורת בין הגידול לתאי החיסון. יש לציין שהמוטציה מופעלת mTORC1 איתות, מה שמגביר את צריכת הגלוקוז של הגידול ובמקביל מונע מתאי החיסון את האנרגיה הדרושה להם כדי להילחם בגידולים. המוטציה גם מדכאת את ייצור הכימוקין ומפחיתה ויסות IFNGR1 ביטוי, מגן נוסף על גידולים מפני התקפה חיסונית.
החדשות החזקות במחקר זה הן שחוקרים כבר יודעים שתרופה המאושרת על ידי ה-FDA-rapamycin-מעכבת mTORC1 איתות. ואכן, כאשר rapamycin סופק בנוסף ל-ICI, הגידולים המוטנטים ברוב המקרים הפכו רגישים לטיפולים כמו גידולים לא-מוטנטים.
דחיפה פוטנציאלית עבור סוג של טיפולי סרטן
הרעיון מאחורי ICIs נובע מהיכולת של תאי גידול סרטניים להתחמק מהתקפה מההגנה הטבעית של הגוף. גידולים עושים זאת על ידי שימוש ב"נקודות ביקורת" חיסוניות כדי לבטל את תגובות המערכת החיסונית. היפוך תהליך זה, כאשר הוא מצליח, הופך את הגידולים לפגיעים.
המעכב החיסוני הראשון שאושר לשימוש בארצות הברית היה ipilimumab (שם המותג Yervoy) בשנת 2011. חוסם CTLA-4 זה אושר בתחילה לטיפול במלנומה גרורתית. מאז אושרו מספר מעכבי מחסום אחרים למגוון סוגי סרטן.
חוקרים אומרים שהמוטציה בגן A159V שמצאו מתרחשת ככל הנראה רק בחלק קטן מהאנשים עם גידולים "קרים" חיסוניים; עדיין לא ברור כמה.
"חשוב לציין, בעוד שהמוטציה הזו בסרטן עשויה להיות מוערכת פחות, מצאנו ש-rapamycin יכול להפוך את ההשפעות העמידות הללו במינונים נמוכים", אומר ג'נג. "גישה זו יכולה לאפשר לרופאים לטפל ביעילות רבה יותר בחולים עם סרטן שעבר מוטציה A159V תוך הפחתת הסיכון לתופעות לוואי".
השלבים הבאים
נדרשים מחקרים קליניים נוספים כדי לאמת ממצאים אלה המבוססים על עכברים בסוגי סרטן אנושיים. ניסויים כאלה עשויים להימשך מספר שנים. כמו כן, rapamycin הוא כלי מדכא חיסון בשימוש נפוץ יותר כדי לסייע במניעת דחיית השתלות איברים. ג'נג צופה כי עשויות להתפתח תרכובות אחרות שיכולות לעכב ביתר דיוק RAC1 איתות להגביר את יכולות המלחמה בסרטן של ICIs עם פחות השפעות כלליות על המערכת החיסונית.
לגבי המחקר
המחברים השותפים של ילדי סינסינטי במחקר זה כללו גם את מייק אדם, שין דואן ופוקון גואו, כולם עם החטיבה להמטולוגיה ניסויית וביולוגיה של סרטן. מתקן ציטומטריית זרימת המחקר, מתקן גנומיקת תא יחיד ומתקן רצף גנומיקה ב-Cincinnati Children's תמכו גם במחקר זה.
מקורות המימון למחקר זה כוללים מענקים ממענקי המכון הלאומי לבריאות (R01 CA278756, U54 DK126108, P01 HL158688); קרן לואי מאייר ו-CancerFreeKids.
