חלבון מאופיין בצורה גרועה, שנחשב היסטורית כמלווה או אנזים, עשוי להיות למעשה שחקן מפתח בסרטן הערמונית. במסך CRISPR שיטתי, מדענים ממכון Arc, UCSF ומרכז הסרטן של פרד האצ'ינסון זיהו את PTGES3, הידוע כחלבון הפרוסטגלנדין E synthase השלישי כמווסת בלתי צפוי של הקולטן לאנדרוגן. תגלית זו, שפורסמה ב-5 בנובמבר ב גנטיקה של הטבע, לא רק מגדיר מחדש את התפקיד הביולוגי של PTGES3 בוויסות ביטוי גנים, אלא גם חושף יעד חדש ומבטיח לטיפול בסרטן ערמונית אגרסיבי העמיד לטיפולים ההורמונים הנוכחיים.
צוות המחקר עשה את האסוציאציה לאחר יצירת תג פלואורסצנטי שעוקב אחר רמות קולטן אנדרוגנים בזמן אמת. הקולטן לאנדרוגן הוא חלבון חושה הורמונים שבדרך כלל מסייע בפיתוח ותחזוקת הערמונית. פעילות קולטן אנדרוגן מוגברת מאוד בתאי סרטן הערמונית ומניעה התקדמות אגרסיבית של הגידול, מה שהופך אותו למטרה עיקרית של הטיפולים הנוכחיים. חדשנות תיוג זו אפשרה למדענים לבצע סקרי CRISPR רחבי הגנום כדי לזהות אילו גנים חיוניים לשמירה על רמות קולטן אנדרוגנים בתאי סרטן ערמונית אגרסיביים.
במהלך המסכים, החוקרים כיבו גנים בזה אחר זה כדי לראות מה גרם לחלבון קולטן האנדרוגן הזוהר להיעלם. המסכים אישרו מווסתים ידועים של קולטני אנדרוגנים כמו HOXB13 ו-GATA2 – אימות הגישה – אך גם חשפו מועמדים בלתי צפויים כולל PTGES3. מכיוון ש-PTGES3 היה היחיד מבין שלושה אנזימים הקשורים לסינתזה של פרוסטגלנדין שהשפיע על רמות הקולטן לאנדרוגן, התוצאות מצביעות על כך שהוא לא יתפקד כמו האנזים שהוא נחשב בכל זאת.
המחקר שלנו ממחיש את הכוח של גישות CRISPR לנקוט בגישה כמותית חסרת פניות כדי לגלות משהו חדש על חלבון שנחקר היטב. בתחילה היינו מעוניינים לזהות אנזימים שעשויים לווסת את ביולוגיה של קולטני אנדרוגן מכיוון שהם ניתנים לתרופות, אבל בסופו של דבר קיבלנו PTGES3, חלבון שלפי מה שאנחנו יכולים לדעת אינו אנזים והיה לו השפעה עמוקה על הקולטן לאנדרוגן."
לוק גילברט (X: @LukeGilbertSF), סופר בכיר, חוקר ליבה של מכון Arc ופרופסור חבר לאורולוגיה, בית הספר לרפואה של UCSF
כדי להמשיך ולחקור את התפקיד הפוטנציאלי של PTGES3 בסרטן הערמונית, צוות המחקר ניתח את נתוני המטופלים, וחשף לאנשים עם ביטוי גבוה של PTGES3 היו תוצאות גרועות יותר באופן משמעותי כאשר טופלו בטיפול הורמונלי. במחקרים בעכברים, דיכוי PTGES3 עיכב את צמיחת הגידול והפחית את רמות קולטני האנדרוגן בגידולים, מה שמצביע על כך שהוא יכול לייצג יעד טיפולי חדש לסרטן עמיד לטיפול.
החוקרים הוכיחו שבתאי סרטן, PTGES3 פועל למעשה באמצעות מנגנונים כפולים: מתפקד כצ'פרון המסייע לייצוב חלבון קולטן האנדרוגן בציטופלזמה של התא, וכקו-פקטור גרעיני המאפשר לקולטן האנדרוגן להיקשר ל-DNA ולהפעיל את גני המטרה שלו. אם הקולטן לאנדרוגן מניע את התקדמות סרטן הערמונית, אזי החוקרים מספקים ראיות לכך שגידול הגידול עשוי להיות נתמך על ידי, או אפילו תלוי בסיוע של PTGES3.
"ניסיונות קודמים לווסת את תפקוד גורמי השעתוק לטיפול התמקדו בתחומים מחייבי DNA ובתחומי הפעלת תעתוק. התמקדות בוויסות של יציבות גורמי התעתוק, לעומת זאת, קיבלה פחות תשומת לב", אומר המחבר הראשון Haolong Li, שניהל את העבודה ב-UCSF וכיום הוא עוזר פרופסור ב-Fred Hutch. "המחקר שלנו יכול לשמש תבנית להבנת גורמי שעתוק חשובים אחרים על פני סוגי סרטן שונים המונעים על ידי הורמונים. בהמשך יש למעלה מ-20 גורמי שעתוק במחקר אונקולוגי שיכולים להפיק תועלת מגישה זו."
צוות המחקר עובד כעת כדי להבין את הפרטים המבניים של האופן שבו PTGES3 מקיים אינטראקציה עם הקולטן לאנדרוגן. המטרה ארוכת הטווח שלהם היא לפתח תרופות המכוונות לאינטראקציה זו, תוך שימוש פוטנציאלי באסטרטגיות של פירוק חלבון שכבר מראות הבטחה בניסויים קליניים.
הכותב הבכיר השני של מחקר זה, פליקס פנג, פרופסור לאונקולוגיה קרינה, אורולוגיה ורפואה, וסגן יו"ר מחקר תרגומי במרכז ה-UCSF הלן דילר Family Comprehensive Cancer Center, הלך לעולמו בדצמבר האחרון. "אנחנו מתגעגעים לפליקס מאוד ומקווים שהעבודה הזו היא חלק מהמורשת שלו", אומר גילברט.
המחקר שדווח במאמר זה נתמך על ידי המכון הלאומי לבריאות, הקרן לסרטן הערמונית, מחלקת ההגנה של תוכנית לחקר סרטן הערמונית, המכון הרפואי הווארד יוז, מועצת המחקר השוודית, יוזמת UCSF Benioff לחקר סרטן הערמונית ומכון Arc. החוקרים הגישו בקשות פטנט הקשורות למיקוד PTGES3.
