ההבנה כיצד תאי שריר הלב מפסיקים להתחלק ורוכשים את המאפיינים הדרושים לשמירה על תפקוד הלב לכל החיים נותרה אחד האתגרים הגדולים ביותר בביולוגיה קרדיווסקולרית. במינוף טכנולוגיית תאי גזע פלוריפוטנטי המושרה על ידי האדם (iPS), צוות בראשות פרופסור-משנה יושינורי יושידה (המחלקה ליישומים קליניים, CiRA, אוניברסיטת קיוטו) ופרופסור-משנה אנטוניו לוסנה-קאצ'ה (WPI-PRIMe, אוניברסיטת אוסקה) זיהה את PRDM16 כאיזון חשוב בין הרגולטור ב-CPS לשיפור החיים באדם. קרדיומיוציטים.
המחקר מגלה ש-PRDM16 פועל כ"ראווסטט" התפתחותי: רמות נמוכות מאפשרות לקרדיומיוציטים לשמור על יכולת שגשוג, בעוד שרמות גבוהות יותר מקלות על רכישת מאפיינים מבניים, מטבוליים ותפקודיים הקשורים לתאי לב בוגרים יותר. הממצאים מספקים מסגרת לשיפור אסטרטגיות התחדשות ויצירת רקמות לב באיכות גבוהה יותר עבור מודלים של מחלות וגילוי תרופות.
התחדשות לבבית מוצלחת דורשת התגברות על דילמה ביולוגית בסיסית. במהלך ההתפתחות העוברית, קרדיומיוציטים מתרבים באופן נרחב כדי לבנות את הלב. אולם זמן קצר לאחר הלידה, תאים אלו נסוגים בהדרגה ממחזור התא ומאמצים תפקודים מיוחדים התומכים בהתכווצות לכל החיים. למרות שתהליך התבגרות זה חיוני לביצועי הלב, הוא מגביל מאוד את יכולת ההתחדשות של הלב האנושי הבוגר בעקבות פציעה.
באופן דומה, קרדיומיוציטים שנוצרו מתאי iPS נותרים לא בשלים יחסית, מה שמגביל את השימוש בהם עבור יישומים תרגום. הבנת האותות המולקולריים המתאמים את המעבר מהתפשטות להתבגרות הפכה אפוא למטרה מרכזית ברפואה רגנרטיבית.
תוך שימוש במערכות מדווחות של מחזור תא פלואורסצנטי, ניתוחים תעתיקים, רקמות לב מהונדסות וגישות רווח ואובדן תפקוד, הצוות הוכיח ש-PRDM16 תופסת עמדה מרכזית במעבר התפתחותי זה.
"כאשר הפחתנו את רמות PRDM16, קרדיומיוציטים החזירו לעצמנו היבטים של יכולת שגשוג שבדרך כלל אובדים במהלך ההתבגרות", מסביר קאנאי טאני, חוקר ומחבר ראשון של המחקר. "במקביל, התאים הללו נאבקו לרכוש מאפיינים דמויי מבוגרים, מה שמרמז על כך ש-PRDM16 מעורב בתיאום הפשרה בין צמיחה להתמחות."
ואכן, קרדיומיוציטים חסרי PRDM16 הציגו ביטוי מוגבר של מווסתים שגשוג, כולל CDK1 ו-phospho-AKT, פעילות מוגברת של מחזור התא ופגיעה ברכישה של ארגון סרקומר בוגר ותפקוד מיטוכונדריאלי. רקמות לב מהונדסות שנוצרו מתאי אלו הפגינו גם ביצועי התכווצות מופחתים.
לעומת זאת, ביטוי יתר מתון של PRDM16 דיכא את השגשוג תוך קידום סימני ההיכר של התבגרות קרדיומיוציטים, כולל היפרטרופיה תאית, ביטוי מוגבר של חלבוני לב מבוגרים כגון TNNI3, חילוף חומרים חמצוני משופר ותדירות פעימה ספונטנית מופחתת.
"הממצאים שלנו מצביעים על כך ש-PRDM16 מתפקד כנקודת ביקורת מולקולרית המנחה קרדיומיוציטים לעבר יכולת תפקודית", אומר יושינורי יושידה, שפיקח על המחקר. "ההבנה כיצד האיזון הזה מושג, עשויה בסופו של דבר לאפשר לנו ליצור רקמות לב שהן רלוונטיות מבחינה פיזיולוגית והן שימושיות קלינית."
המחקר גם מעלה את האפשרות שמניפולציה זמנית של PRDM16 יכולה לתרום יום אחד לאסטרטגיות התחדשות.
"אחת המטרות ארוכות הטווח בביולוגיה של הלב הייתה לשחזר פוטנציאל שגשוג מבלי לפגוע לצמיתות בהבשלה", מציין אנטוניו לוסנה-קאצ'ה, מחבר שותף למחקר. "נראה כי PRDM16 תופס עמדה מעניינת בתוך הרצף הזה. בעוד שקרדיומיוציטים בוגרים דורשים מספיק פעילות PRDM16 כדי לרכוש פונקציות מיוחדות, אפנון חולף של מסלול זה עשוי לספק הזדמנויות לשפר תגובות התחדשות או לשפר את האיכות של מודלים לבביים שמקורם בתאי גזע."
החוקרים מדגישים כי יידרשו מחקרים נוספים כדי לזהות את המטרות הגנומיות הישירות של PRDM16 ולקבוע כיצד הפעילות הרגולטורית שלו משתנה לאורך התפתחות הלב. אף על פי כן, הממצאים הנוכחיים מבססים את PRDM16 כגורם שלא הוערך קודם לכן בביולוגיה של קרדיומיוציטים אנושיים.
פורסם ב דוחות תאי גזעעבודה זו ממקמת את PRDM16 בין מספר הולך וגדל של מווסתים התפתחותיים הנבדקים כדי לייעל מערכות לב הנגזרות מתאי iPS. על ידי הבהרת האופן שבו קרדיומיוציטים אנושיים עוברים בין התפשטות להתבגרות, המחקר מקדם את המאמצים להנדס מודלים נאמנים יותר של הלב האנושי ולפתח טיפולים רגנרטיביים עתידיים.
