צוות המחקר בראשות פרופסור Zhongyu Xie מאוניברסיטת Sun Yat-sen חשף מנגנון חדש שבאמצעותו Pim1 מווסת את ההתמיינות של תאי Th17 באמצעות מטבוליזם מיטוכונדריאלי. באמצעות בדיקת עגינה מולקולרית, הם זיהו את Nilotinib כתרופה מועמדת יעילה לטיפול בדלקת מפרקים דלקתית על ידי מיקוד ל-Pim1. ההישג הרלוונטי פורסם ב מֶחקָר (DOI: 10.34133/research.1137) עם הכותרת "Pim1 משמש כמטרה טיפולית לדלקת מפרקים דלקתית באמצעות מטבוליזם מיטוכונדריאלי ובידול תאי Th17".
רקע מחקר
דלקת מפרקים דלקתית, הכוללת בעיקר דלקת מפרקים שגרונית ודלקת מפרקים ספונדיליטיס, היא קבוצה של מחלות כרוניות ופרוגרסיביות הקשורות לאוסטאואימוניות המאופיינות בהרס עצמות מפרקים, המאיימות באופן חמור על בריאותם ואיכות החיים של החולים. המנגנון הפתולוגי המרכזי של דלקת מפרקים דלקתית קשור קשר הדוק להתמיינות חריגה של תאי Th17. תאי Th17 מפרישים ציטוקינים פתוגניים כגון IL-17A ו-IL-17F, מגייסים ומווסתים את התפקודים של תאים דלקתיים אחרים, ובכך מתווכים שחיקת סחוס והרס עצם. הבהרת מנגנון ההתמיינות החריגה של תאי Th17 בדלקת מפרקים דלקתית תעזור להבין טוב יותר את הפתוגנזה שלה ולחקור אפשרויות טיפול חדשות.
Pim1 הוא חלבון קינאז סרין/תרונין המשתתף בהתרחשות ובהתפתחות של מחלות הקשורות לאוסטאואימוניות על ידי תיווך העברת אותות תלוי ציטוקינים בתאי T. למרות שמחקרים קודמים דיווחו כי Pim1 יכול להשפיע על פוטנציאל ההתמיינות של תאי T, תפקידו הפתוגני והמנגנון הספציפי בדלקת מפרקים דלקתית, כמו גם האם למיקוד ספציפי של Pim1 יש פוטנציאל טיפולי למחלות הקשורות לאוסטאואימוניות, נותרו לא ברורים.
התקדמות המחקר
ביטוי מוגבר של Pim1 הוא גורם מרכזי להתמיינות חריגה של תאי Th17 בדלקת מפרקים דלקתית
צוות המחקר מצא כי רמת החלבון של Pim1 הייתה מווסתת משמעותית בתאי CD4⁺T בדם ההיקפי ובמפרקים דלקתיים של חולים עם דלקת מפרקים שגרונית (RA) ודלקת ספונדיליטיס (AS), אשר הייתה קשורה קשר הדוק לשיעור המוגבר של תאי Th17. על ידי בניית עכברים עם נוק-אאוט ספציפי של Pim1 בתאי CD4⁺T (Pim1 cKO), הצוות מצא שעכברי Pim1 cKO הפגינו ביטויים מופחתים משמעותית של דלקת מפרקים דלקתית, כולל נפיחות מפרקים, חדירת דלקת, הרס סחוס ושחיקת עצם, יחד עם ירידה ניכרת בשיעור הביטוי של תאי Th17 ו-17A (Filegur).
Pim1 מקדם בידול תאי Th17 על ידי ויסות מטבוליזם מיטוכונדריאלי
מחקר נוסף על ידי הצוות הראה כי Pim1 קידם את זרימת הסידן המיטוכונדריאלי על ידי זרחון חלבון ספיגת סידן מיטוכונדריאלי 1 (MICU1), ובכך הפעיל זרחון חמצוני מיטוכונדריאלי כדי לספק אנרגיה ותמיכה מטבולית להתמיינות תאי Th17. ניסויים במבחנה אישרו שביטוי מוגבר של Pim1 מקדם באופן משמעותי את התמיינות תאי Th17 ואת הביטוי של גנים פתוגניים הקשורים לתאי Th17, והשפעות אלו נחסמו על ידי מעכבי זרימת סידן מיטוכונדריאליים (איור 2).
Nilotinib ממוקד Pim1 יכול לעכב באופן משמעותי את התמיינות תאי Th17 ולהקל על דלקת מפרקים דלקתית
באמצעות עגינה מולקולרית וטכנולוגיית סימולציה דינמית, הצוות בדק את Nilotinib מספריית התרופות שאושרה על ידי ה-FDA כמעכבת ספציפית של Pim1. תרופה זו יכולה להיקשר ביציבות לכיס הפעיל של Pim1, לעכב את פעילות הקינאז שלו ולדכא התמיינות תאי Th17. ניסויים in vivo הראו שנילוטיניב יכול לעכב באופן משמעותי את התמיינות תאי Th17 ולהקל על נפיחות מפרקים, חדירת דלקת, הרס סחוס ושחיקת עצם בעכברים, בעוד שהשפעות אלו נחסמו בעכברי Pim1 cKO (איור 3).
Outlook עתידי
אופטימיזציה נוספת של משטר הניהול ושיפור הערכת הבטיחות והיעילות של Nilotinib צפויים לקדם את היישום התרגום של Nilotinib בטיפול הקליני של דלקת מפרקים דלקתית. בינתיים, פיתוח מערכת אספקה עבור מעכבי Pim1 המיועדת ספציפית לתאי CD4⁺T צפויה לשפר עוד יותר את הספציפיות הטיפולית שלהם, ולספק אפשרויות טיפול נוספות עבור דלקת מפרקים דלקתית ומחלות אוטואימוניות אחרות הקשורות לתאי Th17.
