חוקרי הרפואה של ווייל קורנל גילו כי PD-1-מולקולה הידועה בעיקר בזכות הצבת הבלמים על תאי חיסון-ממלאת גם תפקיד קריטי בסיוע לתאי T להפוך למגיני החיסון לטווח הארוך בעור. בשלב מוקדם במהלך ההדבקה, PD-1 פועל כמו הגה, ומנחה תאי T להפוך לתאי T של זיכרון תושב מגן (TRM) שנשארים במקום. תאים אלה זוכרים כי פלשו לחיידקים או לסרטן ומגיבים במהירות תגובה אם האויב הזה מופיע שוב.
הממצאים הפרה -קליניים, שפורסמו ב- 29 ביולי ב- Immunology Nature, עשויים להשפיע על האופן בו הקלינאים ניגשים לטיפולי סרטן הנקראים מעכבי נקודת בדיקה חיסונית. תרופות אלה נקשרות ל- PD-1 על פני השטח של תאי T, משחררות את הבלמים ומשחררים את מערכת החיסון לתקוף תאים סרטניים. אף על פי שמעכבי נקודת בדיקת חיסון מצליחים בטיפול במלנומה, סרטן עור אגרסיבי, כ- 40% מהמטופלים מפתחים פריחות דלקתיות ומגרד בעור או בתגובות ברקמות אפיתל אחרות המכסים משטחים פנימיים וחיצוניים בגוף.
צפינו כי PD-1 נדרש לתאי T זיכרון להתפתח ולעגן בעור, ולהכניס אותם למקום הנכון כדי לקבל תפקיד בתופעות לוואי. "
ד"ר נירושנה אננדסבאפתי, סופר בכיר, פרופסור חבר לדרמטולוגיה במיקרוביולוגיה ואימונולוגיה ברפואת וייל קורנל
המחקר מאתגר את ההבנה הנוכחית של PD-1 כדיכוי תגובות חיסוניות ומגלה תפקיד חדש כקידום פעיל של התפתחות TRM.
המחברים הראשונים סנג'אנה פ. דווי, כיום ב- Quest Diagnostics, ואריק וואנג, כיום MD/Ph.D. סטודנט באוניברסיטת פנסילבניה, גם הוא הוביל יחד את המחקר הזה.
יוצרים זיכרונות ותלייה
"דווח כי תאי T של זיכרון תושבים מבטאים PD-1, ובכל זאת תפקידו המדויק בביולוגיה שלהם לא היה ידוע ברובו", אמר וואנג. הצוות של ד"ר אננדסבתיה ממוקם באופן ייחודי כדי לפתור את הקשר. המעבדה חוקרת כיצד תאים חיסוניים כמו TRM מתקשרים ועובדים יחד עם תאי חיסון אחרים כדי להכיר ולהילחם בסרטן, תוך הימנעות מתגובות יתר מזיקות.
כאשר החוקרים חסמו PD-1 בעכברים עם נוגדן כנגד החלבון או השתמשו בתאי T שהשתנו גנטית כדי להסיר PD-1, הם הבחינו כי תאי ה- T בעור לא מפתחים זיכרון או נענו מעוגנים במקום מוקדם מאוד לאחר ההדבקה. "הראינו גנטית, פרמקולוגית ועם הדמיה שאתה זקוק ל- PD-1 כדי ליצור תאי זיכרון תושבים", אמר ד"ר אננדסבאפתי, שהוא גם רופא עור במרכז הרפואי Newyork-Presbyterian/Weill Cornell וחבר במרכז המרכז לסנדרה וסרטן אדוארד מאייר.
נתוני Genomics העלו כי ציטוקין בשם TGF-β יכול להיות מעורב גם בתהליך היוצרות הזיכרון. ציטוקינים הם מולקולות מסנג'ר המסגרים צמיחה, תנועה ופעילות של תאים אחרים, במיוחד אלה המעורבים בתגובה החיסונית.
החוקרים התמקדו כיצד TGF-β עשוי לעבוד עם PD-1. הם הדגימו בעכברים שכאשר פעילות PD-1 נחסמה בשלב מוקדם של זיהום, ניתן להוסיף TGF-β כדי להציל את יכולתם של תאי T להפוך לתאי TRM. "איתות TGF-β נדרש לתאי זיכרון תושבים באתרים מסוימים כמו בעור ובריאות, אך לא לכל האתרים", אמר ד"ר אננדסבאפתי. "PD-1 בוחר בתוקף את תאי הזיכרון התושבים שנשארים בעור על ידי עזרה להם להשתמש ב- TGF-β." הבעיה היא כאשר PD-1 נחסם מוקדם מדי כמו בטיפול בסרטן, תאי TRM עשויים שלא להיווצר, מה שעלול לגרום לתופעות לוואי.
פיתוח חולי טיפולים טובים יותר
"תוצאות אלה יכולות להנחות את התפתחותם של טיפולים טובים יותר הממוקדים ל- PD-1 ללא תופעות לוואי לא רצויות לחולי סרטן", אמר דווי. מעבר לטיפול בסרטן אנטי- PD1, לעבודה יש השלכות על טיפולי טיפול בתאים על חולים אוטואימוניים.
"אסטרטגיות מסוימות חוסמות את PD-1 מוקדם מאוד, מה שעלול לשבש שלא בכוונה את היווצרות תאי TRM-עלינו לחשוב על חסימת PD-1 בהקשר הנכון, בצורה מתוזמנת", אמר ד"ר אננדסאבפתי.
