בסקירה שפורסמה לאחרונה ב- פרמצבטיקה, קבוצת מחברים חקרה את התכנון, הסינתזה ומנגנון הפעולה של Paxlovid, שילוב תרופות מעכבי פרוטאז (PI) לטיפול במחלת נגיף הקורונה 2019 (COVID-19).
לימוד: העיצוב, הסינתזה ומנגנון הפעולה של Paxlovid, שילוב תרופות מעכבי פרוטאז לטיפול ב-COVID-19. קרדיט תמונה: טוביאס ארהלגר/Shutterstock.com
רקע כללי
מגיפת ה-COVID-19, הנגרמת על ידי נגיף תסמונת הנשימה החריפה הנגיף נגיף 2 (SARS-CoV-2), אתגרה משמעותית את מערכות הבריאות העולמיות ואת מדע הרפואה.
בתגובה, חוקרים ברחבי העולם פיתחו חיסונים עם מנגנונים חדשניים ואנטי-ויראליים בעלי מולקולות קטנות המכוונות לחלבונים ויראליים חיוניים.
בין אלה, PaxlovidTM, תערובת של PIs nirmatrelvir ו-ritonavir, בולטת ביעילותה בטיפול ב-COVID-19.
Nirmatrelvir מעכב את הפרוטאז העיקרי של SARS-CoV-2, החיוני לשכפול ויראלי, בעוד ש-ritonavir מגביר את היעילות של nirmatrelvir על ידי עיכוב Cytochrome P450 3A4 (CYP3A4), אנזים שאחרת היה מפרק את nirmatrelvir במהירות.
דרוש מחקר נוסף כדי לפתח מעכבי פרוטאז ראשיים (MPro) חלופיים למרות הצלחת השילוב של nirmatrelvir-ritonavir, מה שמבטיח יעילות מתמשכת נגד COVID-19.
PIs כאנטי וירוסים לנגיף הפטיטיס C (HCV) ולנגיף הכשל החיסוני האנושי (HIV)
תרופות PI לזיהומי HCV ו- HIV
PIs הם המפתח בטיפול בזיהומי HCV ו- HIV. HCV, נגיף חומצה ריבונוקלאית קטנה (RNA) הגורם למחלות כבד, ממוקד על ידי PIs כמו asunaporevir, telaprevir ובceprevir, תוך התמקדות בפרוטאז סרין לא מבני (NS)3/4A.
מעכבים אלו הם peptidomimetics, המכילים קשרים פפטידים וקבוצת 'ראש נפץ' הנקשרת באופן קוולנטי אך הפיך לאתר הפעיל של האנזים.
HIV PIs מכוונים לפרוטאזות חומצה אספרטית של הנגיף, שהוא חיוני לשכפול ויראלי. הם משמשים בטיפול אנטי-רטרו-ויראלי, והופכים את HIV מקטלני לכרוני.
פיתוח ומנגנון של Nirmatrelvir
Nirmatrelvir, פותח מה-SARS-CoV-1 PI המוקדם יותר של פייזר .. PF-00835231, התמודד עם אתגרים בקליטה דרך הפה.
שינויים כמו שינוי ראש הנפץ והחלפת רכיבים מולקולריים שונים הגבירו את זיקת הקישור שלו ואת הפעילות האנטי-ויראלית, והובילו בסופו של דבר ל-nirmatrelvir עם ראש נפץ ניטריל, שיפור המסיסות והסינתזה.
למרות ראשי נפץ שונים, הדמיון המבני שלו ל-boceprevir ותפקידו כמעכב קוולנטי של SARS-CoV-2 Mpro הופכים אותו למשמעותי בטיפול ב-COVID-19.
סינתזה של nirmatrelvir
הסינתזה של Nirmatrelvir כוללת צימוד של אבן הבניין P1 והדיפפטיד P2-P3, כאשר השלב האחרון הוא היווצרות ראש נפץ ניטריל.
התהליך מתחיל בנגזרות מוגנות של חומצות אמינו, עוברים דרך שלבים כמו ביטול ההגנה של Boc, מחשוף אסטר ויצירת דיפפטיד.
הסינתזה מניבה nirmatrelvir ביעילות גבוהה ומציגה גישה חדשה הכוללת תגובה תלת-מרכיבית מסוג Ugi עבור דיאסטראוסלקטיביות גבוהה יותר.
מחקר סינתזה ויחסי מבנה-פעילות (SAR) של אנלוגים של נירמטלוויר
מחקר של צ'יה ועמיתיו לעבודה הוביל לסינתזה של אנלוגים של nirmatrelvir עם חלקי P1′ שונים, תוך בחינת תפקידו של ראש הנפץ בפעילות אנטי-ויראלית.
מחקרים אלו חשפו רמות משתנות של יעילות בעיכוב פרוטאז ובפעילות אנטי-ויראלית, כאשר חלק מהנגזרות הראו השפעות דומות או עדיפות ל-nirmatrelvir. עם זאת, אתגרים בחדירת תאים ובספציפיות ל-SARS-CoV-2 הגבילו את היישום הרחב יותר של אנלוגים אלה.
מעכבים קוולנטיים ולא קוולנטיים חדשים של SARS-CoV-2 Mpro
התפתחויות אחרונות במעכבי SARS-CoV-2 Mpro הציגו מעכבים פפטידומימטיים וגם לא-פפפטיים.
אלה כוללים ראשי נפץ, כגון טבעות אפוקסיד וקבוצות פלואור-מתיל, המציעים מנגנונים חלופיים של קישור קוולנטי לאנזים.
מעכבים לא קוולנטיים, כמו ensitrelvir, מראים תגובתיות נמוכה יותר אך סלקטיביות טובה יותר בשל אופי האינטראקציה המשנית שלהם. התפתחויות אלו מייצגות צעדים מכריעים בגיוון האפשרויות הטיפוליות נגד COVID-19 והזנים המתפתחים שלו.
Ritonavir כמשפר פרמקוקינטי
מבנה, פעילות ואינטראקציות של ritonavir
במקור מעכב פרוטאז HIV, Ritonavir ידוע ביעילותו במינונים נמוכים (~100 מ"ג) בעיכוב האנזים CYP3A4, מרכיב חיוני במטבוליזם של תרופות.
בעוד שמינונים גבוהים של Ritonavir נסבלים בצורה גרועה, יעילותו במינון נמוך ממונפת בטיפולים משולבים עם מעכבי פרוטאז HIV אחרים, מה שמשפר את זמן מחצית החיים שלהם ובכך מפחית את המינונים הנדרשים.
השימוש הייחודי הזה של Ritonavir נחקר אפילו בטיפולים מוקדמים של COVID-19. עם זאת, השימוש בו טומן בחובו סיכונים לאינטראקציות משמעותיות בין תרופתיות, במיוחד עם תרופות שעברו חילוף חומרים על ידי CYP3A4, העלולות להעלות את רמותיהן לריכוזים רעילים.
בנוסף, השפעתו של Ritonavir על אנזימים אחרים וחלבוני הובלה מצוינת, אם כי בעלת חשיבות פחותה בטיפול בפקסלווויד.
סינתזה של ritonavir
שפותחה במעבדות אבוט, הסינתזה של Ritonavir כוללת תהליכים כימיים מורכבים, המשלבים בין אמין כיראלי וחומצה קרבוקסילית.
הסינתזה מתחילה בתגובת ציקלוקוננסציה הכוללת thioformamide ואתיל 2-chloroacetate, ואחריה סדרה של שלבים המובילים להיווצרות של ritonavir.
תהליך מורכב זה כולל תרכובות ביניים שונות ותגובות כימיות, כולל טריאתילאמין ו-4-דימתילאמינופירידין, המדגיש את התחכום הנדרש בסינתזה פרמצבטית.
הייצור של Ritonavir מדגים את ההנדסה הכימית המורכבת הדרושה לפיתוח סוכנים פרמצבטיים יעילים.
Paxlovid – יישום ופעילות נגד וריאנטים מוטנטיים
Paxlovid, המשלב nirmatrelvir ו-ritonavir, הראה יעילות משמעותית בהפחתת אשפוזים ותמותה הקשורים ל-COVID-19.
למרות שהוא קיבל אישור לשימוש חירום באזורים שונים, היעילות שלו נגד זנים מתעוררים וגרסאות מוטציות נמצאת בבדיקה מתמשכת.
הנוף המתפתח של מוטציות SARS-CoV-2 מחייב ניטור מתמשך כדי להבטיח את היעילות המתמשכת של טיפולים כמו Paxlovid.
