לאחר ירידה משמעותית במשקל עם טיפולי אינקרטין ניתנים להזרקה, אורפורגליפרון דרך הפה פעם יומי עזר למשתתפים לשמר חלק ניכר מההתקדמות שלהם, והציע אפשרות תחזוקה פוטנציאלית לאנשים שמפסיקים זריקות.
ניסוי: Orforglipron לשמירה על הפחתת משקל הגוף: ניסוי ATTAIN-MAINTAIN כפול סמיות, אקראי שלב 3b. קרדיט תמונה: sweet_tomato / Shutterstock
מחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת רפואת טבע הראה את הפוטנציאל של אגוניסט לקולטן פפטיד 1 אוראלי דמוי גלוקגון (GLP-1RA), orforglipron, לשמירה על ירידה במשקל לאחר טיפול המבוסס על אינקרטין בהזרקה.
רקע שמירה על משקל אורפורגליפרון אוראלי
השמנת יתר היא מחלה כרונית, רב-גורמית והתקפית. בעוד שהאינקרטינים שיפרו את ניהול ההשמנה, המשך מתן הכרחי כדי לשמור על היתרונות הבריאותיים. אורפורגליפרון נחקר כטיפול בסוכרת מסוג 2 (T2D) והשמנה. הוא הראה שיפורים קרדיומטבוליים ויעילות בירידה במשקל, עם פרופיל בטיחות דומה בדרך כלל לזה שדווח בהזרקה GLP-1RAs בלימודים קודמים. כטיפול פומי ללא פפטיד, orforglipron יכול לבטל כמה מחסומים לטיפול בהזרקה.
ATTAIN-MAINTAIN עיצוב מחקר ניסיון
במחקר הנוכחי, החוקרים העריכו את הבטיחות והיעילות של orforglipron בשמירה על משקל הגוף לאחר טיפול בהזרקה. במחקר SURMOUNT-5, מבוגרים עם השמנת יתר או אינדקס מסת גוף (BMI) של לפחות 27 ק"ג/מ"ר עם סיבוכים הקשורים להשמנה, אך ללא סוכרת, קיבל סמגלוטייד או טירזפטיד במשך 72 שבועות. הניסוי הנוכחי, כלומר ATTAIN-MAINTAIN, חולק אקראי משתתפי SURMOUNT-5 לקבל אורפורגליפרון או פלצבו פעם ביום.
המשתתפים קיבלו טיפול ב-12 מ"ג orforglipron, או פלצבו תואם, תוך 14 ימים מהמנה האחרונה ב-SURMOUNT-5. המינון של Orforglipron הועלה כל ארבעה שבועות עד למינון המרבי הנסבל (MTD) או 36 מ"ג, וזה נמשך עד סוף המחקר בן 52 השבועות. נקודת הסיום העיקרית של המחקר הייתה אחוז השמירה על הפחתת משקל הגוף אצל אנשים עם משקל גוף נמוך, כלומר שינוי של פחות מ-5% במשקל במהלך השבועות 60-72 ב-SURMOUNT-5.
נקודות קצה משניות עיקריות כללו שמירה על ירידה במשקל של ≥80% בקרב משתתפים עם משקל גוף נמוך, יחד עם מדדים אחרים שהוערכו בקרב כל המשתתפים. נקודות הקצה הבטיחותיות היו תופעות לוואי שנוצרו בטיפול (TEAEs), אירועי לוואי חמורים (SAEs), והפסקה עקב תופעות לוואי (AEs). נקודות קצה מחקריות היו שינויים בפרמטרים קרדיו-מטבוליים, שימוש ב-rescue orforglipron להחזרת משקל של ≥ 50% מהירידה במשקל שהושגה ב-SURMOUNT-5, ושינויים בתוצאות שדווחו על ידי מטופלים.
ממצאי ניסוי ירידה במשקל
הניסוי הקצה 205 מקבלי tirzepatide (קבוצה 1) ו-171 מקבלי semaglutide (קבוצה 2) מ-SURMOUNT-5 לקבל orforglipron או פלצבו. הגיל הממוצע של המשתתפים היה דומה בשתי העוקות (~49 שנים). אוכלוסיית המחקר הייתה בעיקר לבנים (~74%) ונשים (~65%). הממוצע BMI היה 31.2 ק"ג/מ"ר בקבוצה 1 ו-33.2 ק"ג/מ"ר בקבוצה 2. כ-77% ו-80% מהמשתתפים בקבוצות 1 ו-2, בהתאמה, השלימו את טיפול המחקר.
בקבוצה 1, משתתפים עם רמת משקל גוף שמרו על כ-75% מהירידה במשקל עם orforglipron בהשוואה ל-49% עם פלצבו. יתרה מכך, 43.7% ממקבלי orforglipron בקבוצה 1 שמרו על לפחות 80% מהירידה במשקל שהושגה ב-SURMOUNT-5, בהשוואה ל-16.4% ממקבלי הפלצבו. קבוצת ה-orforglipron גם שמרה על הפחתה בגורמי הסיכון הקרדיו-מטבוליים, כולל המוגלובין מסוכרר, סמני שומנים, רמות אינסולין ורמות גלוקוז בצום.
בקבוצה 2, משתתפים עם רמת משקל גוף שמרו על ~79% מהירידה במשקל עם orforglipron לעומת ~38% עם פלצבו. יתרה מכך, 55% מהאנשים שהוקצו ל-orforglipron שמרו על לפחות 80% מהירידה במשקל שהושגה ב-SURMOUNT-5, בעוד שכ-7% שמרו עליה עם פלצבו. באופן עקבי, הפחתות בגורמי הסיכון הקרדיו-מטבוליים שהושגו ב-SURMOUNT-5 נשמרו עם orforglipron.
טיפול הצלה וממצאי בטיחות
טיפול הצלה עם 1 מ"ג orforglipron הוחל לנבדקי פלצבו שהחזירו ≥ 50% מהירידה במשקל שהושגה ב-SURMOUNT-5. העלאת מינון עד MTD הותר כל ארבעה שבועות. 39 אנשים בקבוצה 1 ו-42 נבדקים בקבוצה 2 קיבלו טיפול הצלה עם orforglipron. בשתי העוקות, רק 37 אנשים שהוקצו במקור לפלסבו השלימו אותו מבלי שקיבלו טיפול פעיל (למשל, הצלה של orforglipron או תרופות אחרות להשמנה), מה שמקשה על הפרשנות של השוואות פלצבו לאחר שבוע 24.
כ-4.8%-7.3% מהמשתתפים בשתי העוקות הפסיקו את הטיפול עקב AEs עם orforglipron. בחילות, שלשולים, הקאות ועצירות היו הנפוצים ביותר AEs עם orforglipron. AE החומרה הייתה לרוב קלה עד בינונית. SAEs דווחו על ידי חמישה משתתפים, כולל שלושה בקבוצת orforglipron בקבוצה 1 ואחד כל אחד בשתי הקבוצות בקוהורט 2. מוות אחד בקבוצת orforglipron של עוקבה 2 תועד ונחשב ללא קשר לטיפול במחקר.
השלכות טיפול בהשמנת יתר באורפורגליפרון
המחקר העריך את המעבר מהזרקה לפה, ללא פפטיד GLP-1RA טיפול בהשמנת יתר. המשתתפים ב-orforglipron שמרו על ירידה משמעותית ומשמעותית במשקל הגוף שהושגה עם זריקות. בממוצע, טיפול ב-orforglipron היה קשור להפחתת משקל גוף ממוצעת משבוע 0 לשבוע 52 של ATTAIN-MAINTAIN של כ-5 ק"ג בקבוצה 1 ו-1 ק"ג בקבוצה 2 תוך שימור במידה רבה של ירידה במשקל שקשורה בהזרקה קודמת. הממצאים היו עקביים עם נתונים קודמים של ניסוי orforglipron ועם פרופיל הבטיחות הרחב יותר שדווח עליו GLP-1 אגוניסטים לקולטן.
מגבלות המחקר כוללות אוכלוסייה לבנה בעיקרה מארצות הברית (לָנוּ), משך ניסוי של שנה אחת, טיפול הצלה לאחר שבוע 24 שהגביל השוואות פלצבו טהורות, והיעדר המשך טיפול עם זריקות כהשוואה.
בסך הכל, טיפול אוראלי פומי פעם יומי מזער את השינויים במשקל הגוף בעקבות ירידה במשקל שהושגה עם סמגלוטייד או טירזפטיד בהזרקה באנשים שחיים עם השמנת יתר ללא T2D. ככזה, מעבר ל-orforglipron יכול לעזור לשמור על ירידה במשקל אצל אנשים שמפסיקים טיפול בהזרקה.
