שבלולי ים בצבע בהיר יכולים להחזיק את המפתח לטיפולי הסרטן של מחר, כאשר הכימיקלים הנגזרים מהתזונה והעיצוב העצמי שלהם מראים יכולות הורגת גידולים חזקים.
סקירה: Nudibranchs כמקורות למוצרים טבעיים ימיים עם פעילות נגד גידולים: סקירה מקיפה. קרדיט תמונה: Sakis Lazarides / Shutterstock
במחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת תרופות ימיותחוקרים בספרד סקרו את הפוטנציאל הביו-אקטיבי של תרכובות הנגזרות מנודיברנש, עם דגש על תכונותיהם נגד הגידול.
רֶקַע
סרטן הוא בין הגורמים המובילים לתמותה ותחלואה. בשנת 2022 נרשמו 20 מיליון אבחנות סרטן ו -9.7 מיליון מקרי מוות הקשורים לסרטן. יתר על כן, 30% ממקרי המוות בטרם עת בקרב אנשים בגילאי 30-69 נבעו מסרטן. לפיכך, חשוב ביותר להגדיל את הטיפולים הקיימים או לפתח טיפולים חדשים. החיפוש אחר תרופות חדשות התמקד במשאבי טבע ונמשך לאוקיינוסים.
אורגניזמים ימיים הסתגלו לתנאים קיצוניים, וכתוצאה מכך ייצור מטבוליטים משניים עם ביו -אקטיביות גבוהה. חוץ מזה, למטבוליטים ימיים יש יותר אטומי הלוגן, שרשראות פחמן ארוכות יותר ומערכות טבעת גדולות יותר עם פחות אטומי חמצן ויותר חנקן מאשר מטבוליטים יבשתיים.
נכון להיום אושרו יותר מעשרים תרופות שמקורן בים על ידי מינהל המזון והתרופות האמריקני, רבים לטיפול בסרטן. עם זאת, לעיתים קרובות מתמודדים עם מגבלות כמו עמידות לתרופות וחוסר סלקטיביות, ומדגישים את הצורך בהמשך ביו -פרוסקוד. Nudibranchs הם קבוצה של רכיכות גסטרופוד ימיות עם כ -4,700 מינים.
בשל היעדר פגז חיצוני והגנות פיזיות אחרות, יש לאסטרטגיות של נודיברנצ'ים ייחודיות, הכוללות סינתזה של דה נובו של מטבוליטים ביו -אקטיביים או הצטברות ושינוי של רעלים ותרכובות תזונתיות משניות, אשר לרוב מרוכזות ברקמות נגישות כמו המעטפת או התוספות הגב המכונה CERATA.
במחקר הנוכחי, החוקרים סקרו את הפוטנציאל של Nudibranchs כמקור למוצרים טבעיים ימיים עם תכונות נוגדני.
Nudibranchs ופוטנציאל הנוגדנים שלהם
Nudibranchs התגלו כמועמדים מבטיחים לחומרים פרמקולוגיים חדשים לטיפול בסרטן. מחקרים זיהו מספר מטבוליטים משניים אצל נודיברנצ'ים המציגים תכונות ציטוטוקסיות, כאשר רבים מראים פוטנציאל אנטי -גידול. אלקלואידים וטרפנים, בעיקר דיטרפנואידים וססקוויטרפנים, הם הסוגים העיקריים של מולקולות ביו -אקטיביות בנודיברנצ'ים.
הסקירה מציינת כי רבים מהתרכובות הללו אינן מיוצרות על ידי נודיברנצ'ים עצמם אלא מתעצבים מהתזונה שלהם, כמו ספוגים, ולעיתים משתנים כימית להגנתם.
מחקר הדגים השפעות ציטוטוקסיות חזקות של תמציות מתנול-דיכלורומטן הנגזרות מ דולבלה אוריקוליה וכן Varicosa phyllidia כנגד קווי תאים של סרטן המעי הגס (CRC). מחקר אחר דיווח על השפעה ציטוטוקסית נמוכה יותר של תמציות אצטון הנגזרות מ ארמינה מקולטה– ארמינה טריקולורהו ארמינה טיגרינה כנגד קווי תאי סרטן ריאות וקיבה.
תמציות אצטון מ Phyllidia coelestis טוהרו כדי להשיג ססקוויטרפנואידים מסוג ביסבולן כמו 7-isocyano-7,8-dihydro-α-bisabolene, theonellin isothiocyanate, ו- 3-isocyanotheonellin. ראוי לציין כי העיתון מדגיש כי אנלוגים מבניים של תרכובות אלה נמצאו גם בטרף הספוג של נודיברנץ ', Axinissa variabilisמציעים מאוד מקור תזונתי למטבוליטים אלה.
מחקרים דיווחו על ציטוטוקסיות של 3-isocyanotheonellin כנגד תאי סרטן ריאות, כבד, CRC וסרטן הלבלב, ו- 7-isocyano-7,8-dihydro-α-bisabolene ו- theonellin isothiocyanate כנגד קו תאי סרטן כבד אחד בלבד.
אלקלואידים איזוקינולינקינון חזקים הנגזרים מ ג'ורונה פונבריס הראו פעילות אנטי -גידולית כנגד קווי תאי סרטן שונים. דוגמאות לכך כוללות fennebricin A כנגד לוקמיה ותאי תאי סרטן ריאות, Renieramycin M כנגד קווי תאי CRC וסרטן ריאות, וג'ורומיצין כנגד מלנומה, לוקמיה לימפוציטית וקווי תאי סרטן ריאות. תרכובות אלה שייכות למעמד של אלקלואידים ארומטיים המאופיינים על ידי מערכות טבעת קינון ומיזוקינולין מתמזגות, הקשורות לרוב לפעילות אינטראקטיבית של DNA ופרו-אפופטוטי.
בדוגמה נוספת לתרכובות המראות פעילות כנגד סרטן קשה לטיפול, העיתון מזכיר אלקלואידים בפורבזול מ אלדיסה אנדרסוןשהפגינו ציטוטוקסיות כנגד מספר קווי תאים הידועים כעמידים לגירויים פרו-אפופטוטיים.
יתר על כן, טמבימינס הם המטבוליטים העיקריים מ Tambja Brasiliensis וכן Tambja Stegosauriformisו Tambjamine K הוכיח פעילות אנטי-גידולית בקווי תאי סרטן צוואר הרחם, אם כי הסקירה מציינת כי חלק מהטמבגמינים מראים גם רעילות כנגד תאים שאינם גידולים, ומדגישים את האתגר הקריטי של השגת הסלקטיביות.
קבוצות מורפולוגיות של Nudibranch: Cladobranch Nudibranchs, כולל nemesignis banyulensis (א) ו- Facelina Vicina (ב)– ודוריד נודיברנצ'ים, כולל פלימאר פיקטה (ג–ד).
מאגר הגנה: תפקיד מסות הביצים
הסקירה מדגישה גם כי מסות הביציות הצבעוניות והחשופות של כמה נודיברנצ'ים, כמו Hexabranchus sanguineusמשמשים כמאגרים מרוכזים לתרכובות הגנתיות. מולקולות כמו Ulapualides, מבודדות מהמוני ביציות אלה, הראו פעילות אנטי -גידולית חזקה ועשויות להיות קלות יותר לבידוד בכמויות גדולות יותר בהשוואה לחילוץ אותן מבעלי החיים הבוגרים, ומציעים שדרה אסטרטגית נוספת לגילוי תרופות.
מנגנוני פעולה של נגזרות נודיברנץ '
מחקרים חשפו כמה מנגנוני פעולה התורמים לפעילות הנוגדנים של תרכובות נודיברנש. אלה כוללים סעיף אינדוקציה של נזק ל- DNA, לחץ חמצוני ואנדופלסמטי (ER), דור חמצן תגובתי (ROS), מעצר מחזור תאים ואפופטוזיס. מחקר דיווח כי דנדרודוריסטרול מבודד מ Dendrodoris fumata מציג פעילות נגד גידולים על ידי גרימת אפופטוזיס בתאי לוקמיה.
יתר על כן, מחקר אחר הראה כי פלמדין M מבודד מ Austrodoris Kerguelenensis מעכב את ההפעלה של קינאז 1 ו- 2 המווסתת על ידי אות תאי (ERK1/2), יאנוס קינאז 2 (JAK2), ומתמר אות ומפעיל של שעתוק 5 (STAT5), ומעורר אפופטוזיס בתאי לוקמיה. תמציות המתנול-דיכלורומתן P. varicosa וכן ד. Auricularia מראים השפעות נגד נוגדנים ואנטי-פרוליפרטיביות על ידי גרימת נזק ל- DNA, לחץ חמצוני ואפופטוזיס בקווי תאי CRC.
מחקר שלאחר מכן דיווח כי ד. Auricularia לתמצית הייתה ציטוטוקסיות סלקטיבית כנגד תאי CRC והשפעה מינימלית על פיברובלסטים במעי הגס; הפעילות נגד גידולים תווכו באמצעות יצירת ROS, גרמה למתח ER והפעלת תגובת חלבון לא מופרכת. לחץ ה- ER בתיווך ROS הביא למעצר מחזור תאי שלב G2/M, נזק ל- DNA ואפופטוזיס.
מנגנוני פעולה עיקריים של מולקולות ותמציות הנגזרות מנודיברנש.
בנוסף דווח על מנגנוני פעולה דומים עבור KLM155, טולוהידרוקינון (נגזרת הידרוקינון) שמקורם למינדה מילקרהבקו תאי סרטן הושט. פעילותו נגד גידולים נקשרה למעצר מחזור תאים בשלב ה- G2, ייצור ROS ואפופטוזיס. בנוסף לפעילות נגד גידולים, נגזרות נודיברנש שונות מציגות פעילויות ביולוגיות אחרות. לְמָשָׁל, א. טיגרינה– A. Tricolorataו א. מקולטה תמציות מציגות פעילות אנטי דלקתית.
Echinoclerodanan A, דיטרנואיד מ Hexabranchus sanguineusיש השפעות מעכבות חזקות על התגובות הדלקתיות במקרופאגים RAW264.7. חוץ מזה, Fennebricin A משמש כמעכב של איתות גורם גרעיני Kappa B (NF-κB). נודיברנצ'ים הוכרו גם בפוטנציאל אנטי -פרזיטי ואנטי -מיקרוביאלי. לדוגמה, בודדו תרכובות עם פעילות ליישמן ואנטיבקטריאליות כרומודוריס ווילני וכן Doriprismatica Stellataבהתאמה.
הערות מסכמות
יחד, Nudibranchs הם קבוצה של חסרי חוליות ימיים עם פוטנציאל פרמקולוגי וביולוגי שלא הוצב ברובו. המחקר הדגיש את הפעילות המדהימה נגד גידולים של תמציות ותרכובות הנגזרות מהמספר המצומצם של נודיברנצ'ים שנלמדו עד כה.
למרות הממצאים המבטיחים, הסקירה מדגישה כי יש צורך במחקר נוסף כדי לאשש את הפוטנציאל הקליני של נגזרות נודיברנש. ליתר דיוק, העיתון מציע כי מחקרים עתידיים צריכים להתמקד לא רק בסטנדרטיזציה של מתודולוגיות מיצוי ובאופטימיזציה של פרוטוקולי בידוד וטיהור, אלא גם במספר תחומי מפתח. אלה כוללים בחינת קבוצת Cladobranch יחסית שלא נטלה יחסית, שיש להם תזונה שונה ועשויה להניב תרכובות חדשות; ניתוח חלקים אנטומיים שונים של האורגניזמים, כמו המעטפת לעומת הקרב; וחקירת המיקרוביומה הקשורה ל- Nudibranchs, שכן החיידקים הסימביוטיים שלהם מייצגים מקור משמעותי נוסף למולקולות ביו -אקטיביות.
