קטרקט נותר אחד מתנאי העיניים הנפוצים והמתוקים ביותר, ולעתים קרובות דורש התערבות כירורגית כדי להחזיר את הראייה. עם זאת, גם לאחר הניתוח, מטופלים רבים מפתחים קטרקט קדמי תת -כפרי קדמי (ASC), המאופיינים על ידי גידול רקמות פיברוטי מתחת לקפסולת העדשה. סיבוך זה נובע ממעבר אפיתל-מזנכימלי (EMT), תהליך בו תאי אפיתל עדשות רוכשים תכונות נדידות פיברוטיות. בעוד שידוע כי טרנספורמציה של גורם גדילה-בטא (TGF-β) מניע את המעבר הזה, המנגנונים המולקולריים במורד הזרם נותרו חמקמקים. עדויות מתעוררות מצביעות על כך שגורמי שעתוק כמו NR2F1 עשוי למלא תפקיד בפיברוזיס ברקמות. בשל אתגרים אלה, יש צורך דחוף לחקור את הרגולטורים המולקולריים המניעים את ה- EMT וקטרקט פיברוטי.
במחקר שנערך לאחרונה (DOI: 10.1016/j.gendis.2025.101549) בהובלת מדענים באוניברסיטה הרפואית צ'ונגקינג ובבית החולים הכללי של צ'ונגקינג, חשפו החוקרים ציר רגולטורי חדש המניע פיברוזיס הקשורה לקטרקט. הממצאים, שפורסמו ב- 28 בינואר 2025, ב גנים ומחלותלחשוף את זה NR2F1 מקדם פיברוזיס על ידי הפעלה ישירה של STAT3 מסלול איתות. בעזרת שני תאי האפיתל האנושי של TGF-β1 טופלו בתאי אפיתל אנושיים ובמודל עכבר של ASC, הצוות גילה כי אוטופאגיה פגומה מגדילה NR2F1 הצטברות חלבון, תדלוק מוות של תאים ויצירת פלאק פיברוטי. המחקר לא רק מזהה מנגנון מולקולרי חדש מאחורי התקדמות קטרקט, אלא גם מדגיש יעדים טיפוליים פוטנציאליים להתערבות.
החוקרים החלו באישור מוגבה NR2F1 רמות חלבון ברקמות עדשות הנגועות בקטרקט ותאי אפיתל עדשות אנושיות מעוררות TGF-β1. ואילו רמות mRNA של NR2F1 רמות החלבון שלה עלו-והבדילו את ההפרעה לאחר התמלול. מחקירה נוספת עולה כי Autophagy לקוי, תהליך ניקוי סלולרי, היה אחראי על כך NR2F1 הצטברות חלבון. חסימת אוטופאגיה בתאים חיקה את אפקט TGF-β1, וחיזקה את הקישור הזה.
מבחינה פונקציונלית, השתקה NR2F1 דיכא דרמטית את תהליך ה- EMT, והפחית את הביטוי של סמנים פיברוטיים (FN1– מֶרֶץ– α-SMA), ומרוצצים נדידת תאים ואפופטוזיס. במודלים של עכברים של ASC, הזרקת an NR2F1-הפגנת AAV הובילה לעדשות ברורות יותר להפליא ופחות פלאק פיברוטי. ניסויים מכניסטיים חשפו זאת NR2F1 נקשר ישירות למקדם של STAT3מפעיל את הזרחן שלה והפעלת הזרם במורד הזרם.
הצוות אישר את המשמעות של אינטראקציה זו באמצעות א p-stat3 מעכב, שהפחית בהצלחה סמנים פיברוטיים ואפופטוטיים. ממצאים אלה מראים כי NR2F1-STAT3 ציר הוא נהג מרכזי של פיברוזיס בהיווצרות קטרקט, הפועל באמצעות הפרעה באוטופאגיה ותכנות מחדש של תעתיק. תובנה כפולה זו – מכניסטית וטיפולית הן – מספקת כיוון מבטיח למאבק בקטרקט פיברוטי מעבר לפתרונות כירורגיים עכשוויים.
המחקר שלנו חושף קשר קריטי בין תפקוד לאוטופאגיה לבין היווצרות קטרקט פיברוטית. על ידי זיהוי NR2F1 כמפעיל ישיר של STAT3 מסלול, חשפנו מנגנון רב עוצמה שמדלק את פיברוזיס עדשות ומוות תאים. מה שהכי מרגש הוא הפוטנציאל התרגומי – על ידי חסימת מסלול זה, הצלחנו להפוך באופן משמעותי את תסמיני הקטרקט במודלים של בעלי חיים. זה פותח אפשרויות חדשות לטיפולים לא כירורגיים הממוקדים לגורמים המולקולריים השורשים לאופטיפיזציה של עדשות. "
פרופ 'וונג'ואן וואן, מחבר הבכיר של המחקר
הזיהוי של NR2F1-STAT3 מסלול איתות כמניע פיברוזיס הקשורה לקטרקט הוא בעל פוטנציאל קליני משמעותי. הטיפולים הנוכחיים מסתמכים מאוד על הניתוח, אך עם זאת סיבוכים פיברוטיים חוזרים ונשנים לעתים קרובות ופוגעים בתוצאות לטווח הארוך. על ידי מיקוד NR2F1יתכן שניתן לפתח חומרים תרופתיים המונעים פיברוזיס ברמה המולקולרית-או כטיפולים עצמאיים או כתוספים לניתוח. מעבר לקטרקט, NR2F1-STAT3 ציר עשוי להיות גם רלוונטי למחלות פיברוטיות אחרות, ומציע השלכות רחבות על פני שדות כמו אונקולוגיה והתחדשות רקמות. המחקר המתמשך חיוני כדי לאמת ממצאים אלה במסגרות קליניות ולתרגם אותם לפתרונות מרוכזים מטופלים.
