סרטן ריאות תאים שאינם קטנים (NSCLC) מהווה למעלה מ- 80% ממקרי סרטן הריאות ואובחן לעתים קרובות בשלבים מתקדמים, ומגביל את אפשרויות הטיפול. בעוד ששינויים גנטיים ואפיגנטיים הם תורמים ידועים לפתוגנזה שלה, סמנים ביולוגיים מבוססי מתילציה של DNA מוכרים יותר ויותר בזכות הפוטנציאל שלהם בגילוי מוקדם ופרוגנוזה. מסלול האיתות NF-BB ממלא תפקיד מרכזי בשגשוג סרטן ובהתחמקות חיסונית. למרות הרלוונטיות הקלינית שלה, מעט רגולטורים במעלה הזרם של מסלול זה הוגדרו בבירור ב- NSCLC. בהתבסס על אתגרים אלה, יש צורך במחקר מעמיק כדי לחשוף יעדים מולקולריים חדשים המניעים את פיתוח ה- NSCLC וניתן למנף באסטרטגיות טיפול.
חוקרים מהאוניברסיטה הרפואית Chongqing, תביעת בית החולים המרכזי, אוניברסיטת צ'ונגקינג ואוניברסיטת סצ'ואן גילו שהגן NF-kappa-B המפעיל חלבון דמוי ((Nkapl) משמש כמדכא גידולים ב- NSCLC על ידי ייצוב ה- 21 המשולש החלבוני המכיל מוטיב 21 (TRIM21) ובכך מעכב את איתות NF-κB. הממצאים (doi: 10.1016/j.gendis.2025.101598) פורסמו ב- 20 ביוני 2025 בכתב העת בכתב העת גנים ומחלותו באמצעות שילוב של ניסויים חוץ גופיים וב- vivo, הצוות הדגים זאת Nkaplלעתים קרובות מושתקים על ידי מתילציה של DNA ברקמות NSCLC, יכולה לדכא את התקדמות הסרטן בעת ביטוי מחדש.
המחקר החל בניתוח למידת מכונות של נתוני מתילציה של סרטן הריאות ממסד הנתונים של TCGA, שם Nkapl מדורגת מאוד על ערכו הפרוגנוסטי. החוקרים מצאו Nkapl הוסדר באופן משמעותי ברקמות NSCLC כתוצאה מהיפר -מתילציה של המקדם. משחזר Nkapl ביטוי בקווי תאי סרטן הריאות דיכא את התפשטות התאים, גרם לאפופטוזיס והפחתת נדידה ופלישה, כפי שאושר באמצעות מבחני CCK8, היווצרות מושבה וניסויים טרנסווליים. בדגמי עכברים, Nkapl ביטוי יתר הוביל לגידולים קטנים יותר ולפחות נגעים גרורתיים.
מבחינה מכנית, ספקטרומטריה המונית והקבלת חיסון חשפו זאת Nkapl נקשר ומייצב את TRIM21, חלבון המסדיר את איתות NF-BB. רמות TRIM21 עלו עם Nkapl ביטוי, מה שמוביל לירידה בזרחן של p65 ועיכוב אותות דלקתיים במורד הזרם. הפילה של Trim21 הפכה את ההשפעות המדכאות את הגידול של Nkaplאישור תפקידה המרכזי. תוצאות אלה חושפות ציר חדש –Nkapl-Trim21-nf-κB-השולט בהתנהגות תאי סרטן.
"המחקר שלנו לא רק חושף תפקיד מדכא גידולים חדש עבור NKAPL אך גם מדגיש את השתקתה האפיגנטית כאירוע מפתח בהתקדמות NSCLC,"אמר ד"ר טינגסיו שיאנג, מחבר המחקר המקביל."היכולת של NKAPL כדי לשפר את היציבות TRIM21 והלכת איתות NF-BB מציעה אסטרטגיה טיפולית מבטיחה, במיוחד עבור חולים עם מחלה מתקדמת ותגובת טיפול מוגבלת. פיתוח נוסף של טיפולי דה -מתילציה הממוקדים ל- NKAPL עשוי לשפר משמעותית את תוצאות המטופלים."
ממצאים אלה סוללים את הדרך לפיתוח סמנים ביולוגיים אבחונים חדשים וטיפולים ממוקדים עבור NSCLC. המתילציה התכופה של Nkapl מציע את התועלת הפוטנציאלית שלה בהקרנה לא פולשנית באמצעות ביופסיה נוזלית. באופן טיפולי, אסטרטגיות שמטרתן לשחזר Nkapl תפקוד-כמו מעכבי מתילציה או מערכות מסירת גנים-יכול לדכא את צמיחת הגידול והגרורות על ידי שיבוש מסלול NF-κB. בעתיד, טיפולי שילוב המעורבים Nkaplגישות ממוקדות וטיפולים קונבנציונליים עשויים להציע טיפול יעיל ומותאם אישית יותר לחולי סרטן ריאות.
