מחקר שפורסם לאחרונה מזהה 2 עצבי EGFL דמוי 2 (NELL2), חלבון מופרש, כווסת מפתח להומאוסטזיס בעצמות, ומציע יישומים טיפוליים פוטנציאליים לאוסטאופורוזיס. Nell2 מקדם בידול אוסטאובלסט ומעכב את היווצרות האדיפוציטים בתאי סטרומה מח עצם, תוך התייחסות לחוסר איזון מחדש של העצם באוסטאופורוזיס. המחקר מגלה עוד יותר את המנגנון המולקולרי של פעולת Nell2, וחושף את הפעלתו של מסלול האיתות של ההדבקה המוקדית (FAK)/AKT באמצעות אינטראקציות עם פיברונקטין 1 ואינטגרנים. מתן NELL2 באמצעות נגיף הקשור לאדנו (AAV) שיפר משמעותית את צפיפות העצם בעכברים אוסטאופורוטיים, ומסמן אותו כמטרה מבטיחה להתערבות קלינית בהפרעות אובדן עצם.
אוסטאופורוזיס, מחלת עצם נפוצה הפוגעת במיליונים ברחבי העולם, נגרמת כתוצאה מחוסר איזון בין ספיגת עצם לבין היווצרות. טיפולים שוטפים מעכבים בעיקר את ספיגת העצם, עם אפשרויות מוגבלות לעורר היווצרות עצם. הזדקנות וגיל המעבר מחמירים את אובדן העצם, ומדגישים את הצורך בטיפולים המקדמים את הפעילות האוסטאובלסטית. עצבי EGFL דמוי 2 (NELL2), חלבון שנחקר בעבר במערכות עצביות ורבייה, התגלה כווסת פוטנציאלי למטבוליזם של העצם. למרות תפקידה במערכות אחרות, תפקודו בבריאות השלד נותר לא נבדק עד עכשיו. בהתחשב באתגרים אלה, יש צורך דחוף לחקור Nell2תפקידו בביולוגיה של העצם והפוטנציאל הטיפולי שלה לאוסטאופורוזיס.
פורסם (doi: 10.1038/s41413-025-00420-5) ב- 11 באפריל 2025, ב מחקר עצמותחוקרים מהאוניברסיטה הרפואית של טיאנג'ין חשפו את תפקידו הקריטי של Nell2 בהומאוסטזיס של עצמות. המחקר מצא את זה Nell2 הרמות יורדות במודלים המיושנים והאוסטאופורוטיים, ואילו ביטוי יתר שלו משפר את הבידול של אוסטאובלסט ומדכא את היווצרות האדיפוציטים
החוקרים אישרו כי בעזרת עכברי נוק-אאוט ספציפיים לפני אוסטאובלסט, אישרו כי Nell2 חיוני לשמירה על מסת העצם. מבחינה מכנית, Nell2 מקיימת אינטראקציה עם פיברונקטין 1 ואינטגרנים להפעלת מסלול FAK/AKT. ממצאים אלה מציבים Nell2 כמטרה טיפולית מבטיחה לאוסטאופורוזיס. גילוי מרכזי של המחקר הוא התפקוד הכפול של Nell2 במטבוליזם של העצם: קידום בידול אוסטאובלסט ועיכוב היווצרות אדיפוציטים. בניסויים של אובדן פונקציה, עכברים חסרי Nell2 הראו את מסת העצם המופחתת והגדילו את שומן המח, וחיקו מקרוב את האוסטאופורוזיס. לעומת זאת, Nell2 ביטוי יתר בתאי סטרומה הגביר את סמנים אוסטאוגניים כמו Runx2 ו- Osterix– תוך דיכוי סמנים אדיפוגניים כמו PPARγ.
אחד משיאי המחקר הוא זיהוי פיברונקטין 1 (FN1) כשותף המחייב של Nell2, כאשר תחום ה- FNI הטרמינלי C הוא קריטי לאינטראקציה זו. מתחם זה מפעיל את מסלול האיתות FAK/AKT, ווסת ידוע של אוסטאוגנזה. ניסויי עכבה תחרותיים אישרו כי שיבוש הכריכה של Nell2-FN1 ביטל את ההשפעות הפרו-אוסטוגניות של Nell2, ואיששר את הספציפיות של המסלול. הוכח פוטנציאל טיפולי בעכברים בשחלות (OVX), היכן משלוח Nell2-AAV שיחזר את צפיפות העצם והפחתת שומן מוחי. גישה זו לא רק עוררה פעילות אוסטאובלסטית אלא גם השפיעה על פונקציית אוסטאוקלסט, מה שמרמז על יתרונות מערכתיים. ההשפעה התרגומית של מחקר זה בולטת מכיוון שהיא מתייחסת הן להיווצרות עצם והן להצטברות שומן, ומציעה יתרון ייחודי על פני טיפולי אוסטאופורוזיס הנוכחיים.
ד"ר באולי וואנג, מחבר הבכיר של המחקר, הצהיר, "NELL2 מייצג שינוי פרדיגמה בטיפול באוסטיאופורוזיס על ידי שיפור בו זמנית את היווצרות העצם והדכאת תצהיר השומן במוח. הממצאים שלנו חושפים מסלול לא מוכר בעבר שיכול להוביל לטיפולים יעילים יותר, במיוחד עבור נשים לאחר גיל המעבר ואוכלוסיות מזדקנות. "המחקר של הצוות מחבר תובנות מולקולריות ליישומים קליניים, ומציע תקווה חדשה לטיפול במחלה עם טיפולים יעילים מוגבלים.
השלכות המחקר נמשכות מעבר למדע הבסיסי, ומציעות דרך חדשה לטיפול באוסטאופורוזיס בטיפולים מבוססי NELL2. משלוח Nell2 בתיווך AAV עשוי להתייחס לגורם השורש לחסרונות היווצרות אוסטאופורוזיס-רק רק בהאטת ספיגה מחדש. מחקרים עתידיים עשויים לחקור מימטיקה של Nell2 או מפעילי מולקולות קטנות לשימוש קליני. בנוסף, תפקידו של Nell2 באדישות מוח עשוי להיות בעל השלכות על הפרעות עצם מטבוליות. בעוד שהאתגרים נשארים במיטוב שיטות המסירה ובהערכת הבטיחות לטווח הארוך, הוכחת המושג בעכברים מהווה מקרה חזק לפוטנציאל הטיפולי של NELL2. עם למעלה מ -200 מיליון אנשים שנפגעו מאוסטאופורוזיס ברחבי העולם, מנגנון הפעולה הכפול של NELL2 מציב אותו כמועמד מוביל בטיפול עצם מהדור הבא.
