במחקר שפורסם לאחרונה ב המיקרוב Lancetחוקרים חקרו את ההשפעות של molnupiravir על האבולוציה של תסמונת נשימה חריפה חמורה נגיף קורונה 2 (SARS-CoV-2) בחולים עם דחיקה חיסונית.
זיהום מתמשך ב-SARS-CoV-2 אצל אנשים עם דכאון חיסוני מציע שונות גנומית ונקשר לאבולוציה ויראלית. טיפול אנטי-ויראלי מומלץ בחולים מדוכאי חיסון עם זיהום חריף כדי למנוע מחלה קשה. מולנופיראוויר היא האלטרנטיבה היחידה כאשר טיפולי קו ראשון (רמדסיביר ו-nirmatrelvir מוגבר) אינם ברי ביצוע, זמינים או מתאימים.
מחקר: השפעת molnupiravir על אבולוציה של SARS-CoV-2 בחולים עם דחיקה חיסונית: מחקר תצפית רטרוספקטיבי. קרדיט תמונה: creativeneko / Shutterstock
Molnupiravir שימש ברחבי העולם במסגרות בתי חולים ובקהילה, כמו גם עבור חולים עם דחיקה חיסונית. עם זאת, היא לא הייתה יעילה בהפחתת שיעורי האשפוז ותמותה של מחלת נגיף הקורונה 2019 (COVID-19) בקבוצות בסיכון גבוה, וכתוצאה מכך, היא הוגדרה כאופציה טיפולית קו שלישי. התרופה מעוררת מוטגנזה על ידי החדרת β-D-N4-hydroxycytidine, הפרו-תרופה, לחומצה הריבונוקלאית הוויראלית (RNA).
פולימראז ה-RNA הנגיפי משתמש ב-RNA המשתנה הזה כתבנית, ומתרחשת קטסטרופה שגיאה המעכבת את השכפול הנגיפי. במהלך סינתזת RNA, מולנופיראוויר מתנהג כמו ציטוזין (C) ומזדווג עם גואנין (G); עם זאת, לאחר שילובו, הוא הופך לטאוטומר אנלוגי לאורציל (U), מה שמוביל למוטציות G-to-A בסבב השכפול הבא. באופן דומה, הוא יכול לגרום למוטציות C-to-U (או -תימין (T)) במהלך הסינתזה של הגנום החיובי.
מוטציות הפוכות T-to-C ו-A-to-G אפשריות גם הן, אך הן תכופות פחות. מוטציות G-to-A מצביעות על טיפול מולנופיראוויר; פרופילי מוטציה ייחודיים עם מוטציות G-to-A נרחבות נמצאו ברצפים גלובליים ובעצים פילוגנטיים. זה קשור לשימוש ב-molnupiravir מכיוון שמדינות המציגות ענפי G-to-A ארוכים עשו שימוש מוגבר בתרופה. בניגוד לכך, מדינות עם סניפי G-to-A נדירים לא אישרו את molnupiravir.
לגבי המחקר
במחקר הנוכחי, החוקרים ניתחו את נתוני הרצף של חולים עם דחיקה חיסונית עם זיהום ב-SARS-CoV-2 כדי להעריך את ההשפעות של מולנופיראוויר על האבולוציה הנגיפית. הצוות רצף כ-100 גנומים מדי שבוע מדצמבר 2021 עד ספטמבר 2022, תוך התמקדות ספציפית בדגימות מזיהומים חוזרים, חולים מאושפזים, מטיילים בחו"ל וחשד לזיהומים הקשורים לטיפולי מגורים וטיפול רפואי.
חולים מדוכאי חיסון עם זיהום ממושך כוסו גם. הצוות בחר תשעה מטופלים עם אותה וריאנט עם דגימות מרובות (מנקודות זמן שונות). ארבעה חולים (בקרות) נבדקו לפני שהמולנופיראוויר היה זמין, וחמישה נדגמו לפני טיפול מולנופיראוויר ואחריו. כל מקבלי ה-molnupiravir ושתי הביקורות היו מדוכאות. שבעה חולים קיבלו ≥ שתי מנות חיסון, ושניים לא חוסנו.
מצב ההדבקה הקודם של החולים לא היה ידוע. חולים שנדבקו בווריאציות דומות ובגנומים באיכות גבוהה נבחרו להשוואות קבוצתיות על פני נקודות זמן. מוטציות מצטברות הושוו בין קבוצות. מיקום הדגימה האולטרה-מהיר על צינור עצים קיימים (UShER) ומציג הגנום של אוניברסיטת קליפורניה סנטה קרוז נוצלו כדי להשוות גרסאות של חולים עם רצפי התייחסות גלובליים ולהמחיש את מיקומי המוטציות.
ממצאים
הצוות ציין כי גנומים של SARS-CoV-2 רכשו בממוצע 30 גרסאות חדשות בתדירות נמוכה/בינונית עד 10 ימים לאחר טיפול מולנופיראוויר. שינויים אלו במגוון הנגיפי לא נצפו בחולים שלא קיבלו מולנופיראוויר. בממוצע, 3.3 מוטציות נרכשו ביום בקבוצת ה-molnupiravir.
ההסתברות שלא תבחין במוטציות בקרב הביקורות במהלך תקופת המחקר הייתה נמוכה ביותר. מוטציות שאינן נרדפות היו שכיחות בחלבון הספייק, ודגימות שלאחר מכן הצביעו על כך שחלק מהמוטציות תוקנו. בחולה אחד, 10 מוטציות שאינן נרדפות תוקנו עד 35 ימים לאחר הטיפול.
מוטציות שנצברו היו מפוזרות בכל הגנום, כולל אלו שלא התגלו בגנום של Omicron העולמי. מוטציות שנרכשו בחלבון הספייק התקבצו בשני מקומות, והרלוונטיות התפקודית שלהן לא הייתה ברורה. לא נצפו מוטציות ידועות של עמידות לתרופות; עם זאת, צוינו מוטציות לא נרדפות במסגרת הקריאה הפתוחה 1b (ORF1b).
ניתוח UShER חשף מוטציות פוטנציאליות נדירות/חדשות ברצפים שלאחר הטיפול. לא ניתן היה למקם דגימות מסוימות בפילוגניה העולמית של SARS-CoV-2 מכיוון שהרבה מוטציות היו שונות מבחינה פילוגנטית. פרופילים מוטציות לאחר הטיפול חשפו מוטציות G-to-A ו-C-to-T דומיננטיות, המייצגות 70% מהמוטציות, שנמשכו עד 44 ימים לאחר הטיפול.
מסקנות
לסיכום, הממצאים הראו ששימוש ב-molnupiravir בחולים מדוכאי חיסון שינה את דפוסי האבולוציה הנגיפית, עם השפעות שנמשכו מעבר לתקופת הטיפול בת חמישה ימים. זה מדגיש את הסיכונים בטיפול בתת-קבוצה זו של חולים באנטי-ויראלי יוצר שגיאות. קצב האבולוציה במקבלי מולנופיראוויר עלה על זה שנצפה אצל מי שאינם מקבלים במחקר זה ובעולם כולו. בסך הכל, החוקרים סיפקו עדויות נוספות לקשר הסיבתי בין מולנופיראוויר לנוף המוטציוני המשתנה של SARS-CoV-2.
