מחקר חדש מגלה שלירגלוטיד, אגוניסט לקולטן GLP-1, חוצה את מחסום הדם-מוח כדי למקד נוירונים ספציפיים, מפחית את התיאבון ומקדם ירידה מתמשכת במשקל.
מחקר: הגרעין הקשתי מתווך ירידה במשקל התלויה בקולטן GLP-1. קרדיט תמונה: פיטר טוגל / Shutterstock
במחקר שפורסם לאחרונה ב The Journal of Clinical Investigation, חוקרים השתמשו במספר רב של חזיתות in vivo, ex vivo, ו בַּמַבחֵנָה מתודולוגיות להבהרת המנגנונים העומדים בבסיס הירידה במשקל של לירגלוטיד, שלא היו ידועים עד כה למדע.
Liraglutide, חיקוי אינקרטין חדש יחסית מקבוצת האנלוגים של פפטיד-1 (GLP-1) דמויי גלוקגון של תרופות נגד השמנת יתר וסוכרת מסוג 2 (T2D), דווח בעבר כגורם להפחתה משמעותית במשקל בחולים. עם זאת, אופן הפעולה המדויק והקשר שלו עם המוח לא הובנו במלואם.
המחקר הנוכחי מגלה שלירגלוטיד מפגין אינטראקציות ספציפיות לאזור עם נוירונים המייצרים GLP-1. למרות שלירגלוטיד מפעיל את קולטני ה-GLP-1 במוח, השפעות הירידה במשקל של התרופה אינן תלויות בפעילות ה-GLP-1R במוח האחורי, באזור פוסטרמה, בעצב הוואגוס ובגרעין הפרה-חדרי. בעוד שפעילות GLP-1R נצפית באזורים אלה, הם אינם מתווכים ראשוניים להפחתת משקל. במקום זאת, GLP-1R באזורי היפותלמוס ספציפיים, במיוחד בגרעין הקשתי (ARC), נדרש לספיגה של לירגלוטיד במוח.
יש לציין כי התוצאות מדגישות כי נוירונים הקשורים ל-Liraglutide ב-ARC ביטאו תמליל מוסדר קוקאין ואמפטמין (CART) ו-proopiomelanocortin (POMC), אם כי ביטוי POMC לא הושפע מטיפול בלירגלוטיד. GLP-1R על נוירוני ARC אלה המבטאים CART מדכא תיאבון, וכתוצאה מכך ירידה משמעותית במשקל לאורך זמן.
זיהוי מטרות לירגלוטיד המתווכות לירידה במשקל
רֶקַע
עודף משקל והשמנה (מדד מסת גוף (BMI) ≥ 25 ו-30 ק"ג/מ"ר2בהתאמה) הם דאגות לבריאות הציבור עם כיסוי עולמי ושכיחות גוברת באופן מדאיג. ההערכות מצביעות על כך ש-12.5% מכלל בני האדם חיו עם השמנת יתר בשנת 2022, מה שמכפיל את דיווחי ההשמנה (עבור מבוגרים) ומכפילים פי ארבעה (עבור מתבגרים) את דיווחי ההשמנה משנת 1990.
משקל גוף מופרז נקשר לשורה של מחלות נלוות, כולל סוכרת, מחלות לב וכלי דם (CVDs), סרטן, חוסר איזון של מטבוליטים במעיים ורגישות מוגברת לזיהומים הנגזרים מפתוגניים.
למרות עשרות שנים של מחקר אינטנסיבי לזיהוי או פיתוח תרופות לטיפול בירידה במשקל בצורה יציבה, המנגנונים המולקולריים העומדים בבסיס התיאבון ומטבוליזם הדלק נותרים מורכבים ואינם מובנים במלואם.
ההתקדמות האחרונה בתחום הנוירופיזיולוגיה והטיפול התרופתי הביאה לגילוי הורמוני פפטיד היקפיים (אינקרטין), כגון פפטיד-1 דמוי גלוקגון (GLP-1) ופפטידים מעכבי קיבה (GIPs).
שפותחו במקור כהתערבויות נגד סוכרת, אינקרטינים אלה הוכיחו ירידה במשקל לטווח ארוך במסגרות קליניות. עם זאת, המידה שבה הם משפיעים על תפקודי המוח הקשורים לבקרת תיאבון והומאוסטזיס של סוכר נותרה חמקמקה.
"סוכנים חדשים שנבחנים לטיפול בהשמנת יתר הם אנלוגים של הורמוני הפפטידים ההיקפיים, כמו פפטיד-1 דמוי גלוקגון (GLP-1), פפטיד YY וגלוקגון, וחלקם אנטגוניסטים לקולטנים, כמו הקולטן לגרלין. ההורמונים הללו הם חלק מציר המעי-מוח, והקולטנים שלהם נמצאים לרוב בפריפריה וגם במוח."
הבהרת המסלולים והתהליכים שבאמצעותם GLP-1 והורמונים דומים מווסתים את הירידה במשקל עשויה לאפשר כוונון והתפתחות של התערבויות טיפוליות חדשות נגד השמנת יתר, אשר, אם לא תיבדק, צפויה להשפיע על יותר ממחצית האוכלוסייה האנושית בעולם עד 2035.
לגבי המחקר
המחקר הנוכחי ממנף את קדמת הקצה במבחנה, in vivo, ו ex vivo מבחני לחקור את המנגנונים המאפשרים ל-Liraglutide, אגוניסט לקולטן GLP-1 (GLP-1R), להפחית משמעותית את המשקל ואת התיאבון של המשתמשים.
הליכים ניסיוניים כללו מודלים של ניתוחים כגון ניבול נרתיק תת-דיאפרגמטי (SDA), אבלציה ספציפית של האזור פוסטרמה (AP) ונגעים בגרעין פרה-חדרי (PVN), שכולם בוצעו על חולדות Sprague-Dawley (SPDR).
בנוסף, נערכו מבחני אקסנדין (אגוניסט GLP-1R) (ניהול מרכזי והיקפי), ניתוח מערכת העצבים המרכזית של mRNA (CNS), אימונוהיסטוכימיה ומבחני לירגלוטיד עם תיוג פלואורסצנטי.
יחד, נעשה שימוש במתודולוגיות אלה כדי לזהות את הספיגה הספציפית לאזור של לירגלוטיד על פני אזורי מוח ספציפיים ולהעריך כיצד אגוניסטים של GLP-1R מווסתים מסלולים עצביים הקשורים לשליטה בתיאבון. ניסויים אלקטרופיזיולוגיים הוכיחו עוד שהפעלת GLP-1R הובילה לדה-פולריזציה של נוירוני POMC ועיכוב של נוירוני NPY/AgRP, בתיווך של איתות GABAergic, המסבירה את דיכוי אותות הרעב.
לבסוף, הכלאה כפולה במקום וחקירות אלקטרופיזיולוגיה (בהומוזיגוט Npy-hrGFP עכברים זכרים ברקע C57BL/6J) שימשו לזיהוי רצפים גנטיים הרלוונטיים במסלולי המוח המוגברים ב-Liraglutide והעברה דיפרנציאלית של דחפים עצביים (הקשורים פוטנציאליים לתיאבון ושובע) בנוכחות אגוניסטים מסוג זה ודומים ל-GLP-1R. המינון של Liraglutide היה מנורמל ל-200 מיקרוגרם/ק"ג, הוזרק תת עורית פעמיים ביום (BID).
ממצאי המחקר
נצפה כי טיפול ב-Liraglutide מפחית את העלייה במשקל SPDR ב-10% במשך 14 ימים. עם זאת, חקירות של נוירונים AP ונוירונים של עצב נרתיק גילו שההשפעות להורדת התיאבון של התרופה (Liraglutide) היו בלתי תלויות ב-GLP-1R בתאים אלו. למעשה, אזורים אלו הציגו פעילות GLP-1R, אך השפעתו של לירגלוטיד על ירידה במשקל נעשתה במקומות אחרים. במקום זאת, מבחני עכברים עם השמנת יתר (DIO) הנגרמת על ידי דיאטה (28 ימים) גילו כי Liraglutide מווסת את הביטוי הנוירוני של CART ו-POMC בנוירוני ARC, עם רמות CART מוגברות אך ביטוי POMC ללא שינוי. ניסויים של בדיקה פלורסנטית גילו כי לירגלוטיד במתן היקפי חצה את מחסום הדם-מוח (BBB) וניגש ישירות למוח, בעיקר מכוון לנוירונים ב-ARC.
מחקרים אלקטרופיזיולוגיים גילו עוד כי אגוניסטים של GLP-1 כמו לירגלוטיד מעכבים את פעילותם של נוירוני NPY/AgRP באמצעות איתות GABA, ובכך מדכאים דחפים הקשורים לרעב.
"בנוירונים של ARC ההיפותלמוס, נראה שהלירגלוטיד מופנם, כמו בתאי β של הלבלב, מה שמצביע על כך שגם GLP-1R מופנם עם ליגנד אגוניסט בנוירונים. למרות שקשה יותר להבחין בנוירונים, נראה שהאקסנדין(9-39) לא מופנם גם בנוירונים ב-ARC, כפי שנצפה עם האנטגוניסט בתאי β.
לבסוף, ניתוח השוואתי באמצעות אקסנדין(9-39) לחסימת GLP-1R ב-ARC הראה כי התנגדות ל-ARC, ולא ל-PVN, הפחיתה משמעותית את השפעות הירידה במשקל של לירגלוטיד, ואישרה את ה-ARC כיעד העיקרי לטווח ארוך. הפחתת משקל.
מסקנות
המחקר הנוכחי מבהיר מסלולים מכניסטיים וטרנסקריפטומיים חדשים המאפשרים את השפעות הפחתת המשקל של טיפול בלירגלוטיד בעכברים שמנים. זה מדגיש את היכולת של לירגלוטיד היקפי לחצות את BBB ולכוון ספציפית לתאי ARC ההיפותלמוס, מה שמעורר דיכוי תיאבון משמעותי וירידה במשקל לאחר מכן.
יתר על כן, המחקר מציע כי בעוד שלירגלוטיד משפיע הן על נוירוני POMC והן על NPY/AgRP, השפעות הירידה במשקל שלו מונעות בעיקר על ידי איתות CART ועיכוב מתווכת GABA של מסלולי הרעב.
בעוד שנדרש מחקר נוסף כדי להעריך את תופעות הלוואי של התרופה ושל אגוניסטים דומים ל-GLP-1R, ממצאים אלו מהווים את הבסיס לפיתוח הדור הבא של תרופות נגד עלייה במשקל.
ניגודי אינטרסים
נובו נורדיסק משווקת לירגלוטיד לטיפול בסוכרת. כמה מחברים הם עובדים במשרה מלאה של נובו נורדיסק ומחזיקים במניות קטנות. בנוסף, שני מחברים מייעצים ומקבלים מימון מחקר מנובו נורדיסק, בעוד שאחר משמש כיועץ.
