במצוד אחר תרופות טיפוליות חדשות לסרטן ולמחלות זיהומיות, פפטידי לאסו מתגלים כמלכוד. המבנים דמויי הקשר שלהם מקנים למולקולות אלו יציבות גבוהה ופעילויות ביולוגיות מגוונות, מה שהופך אותן לשדרה מבטיחה לטיפולים חדשים. כדי למצות טוב יותר את הפוטנציאל הקליני שלהם, צוות ממכון Carl R. Woese לביולוגיה גנומית פיתח את LassoESM, מודל שפה גדול חדש לחיזוי תכונות פפטיד לאסו.
המחקר השיתופי פורסם לאחרונה ב תקשורת טבע.
פפטידי לאסו הם מוצרים טבעיים המיוצרים על ידי חיידקים. כדי לייצר פפטידים אלה, חיידקים משתמשים בריבוזומים כדי לבנות שרשראות של חומצות אמינו אשר מתקפלות לאחר מכן על ידי אנזימים ביו-סינתטיים למבנה דמוי קשר החלקה ייחודי. בתהליך זה נוצרים אלפי פפטידי לאסו שונים, שרבים מהם הוכיחו תכונות אנטיבקטריאליות, אנטי-ויראליות ואנטי-סרטניות.
"יש הזדמנויות בולטות להשתמש בפפטידים לאסו בגילוי תרופות, החל ממיקוד לקולטנים ועד לפיתוח תרופות אוראליות יציבות", אמר דאג מיטשל, מנהל מכון ונדרבילט לביולוגיה כימית ומנהיג שותף במחקר. "על ידי בניית מודל שפה ייעודי למולקולות הללו, יצרנו כלי שעוזר לנו לנעול את האפשרויות הללו הרבה יותר."
מודלים של למידת מכונה הפכו לכלים חיוניים עבור חוקרים, במיוחד לזיהוי דפוסים במערכי נתונים גדולים. זה מאפשר למדענים למצוא קשרים חדשים, ובמקביל חוסך חודשים של זמן ומאמץ. חיזוי חלבון מרוויח במיוחד מטכנולוגיה זו, ועוזר לחשוף תובנות חדשות לגבי אינטראקציות חלבון מורכבות ולהאיץ את הגילוי של תרופות טיפוליות חדשות. אבל פלטפורמות בינה מלאכותית בשימוש נפוץ לחיזוי חלבון, כמו AlphaFold, נופלות כשממלאות את המשימה עם פפטידי לאסו.
"בגלל המבנה הייחודי של פפטיד הלאסו, אף אחת מתכניות הבינה המלאכותית הנוכחיות לא עובדת במונחים של חיזוי מבנה", אמר מנהיג שותף בפרויקט Diwakar Shukla (BSD/CAMBERS/MMG), פרופסור להנדסה כימית וביו-מולקולרית ומלומד פרופסור ג'יימס וו. ווסטווטר באוניברסיטת אילינוי אורבנה-שמפיין.
בדומה לדגמי השפה הגדולים המניעים צ'אטבוטים של AI, מודלים של שפת חלבונים מאומנים ללמוד וליישם את שפת החלבונים: רצפי חומצות האמינו שלהם, מבנים תלת מימדיים ואינטראקציות עם הסביבה הסובבת. אבל ללא נתוני אימון ספציפיים לפפטיד לאסו, אלגוריתמים אלה חסרים ספציפיות למולקולות אלו.
"חיזוי המאפיינים של פפטיד לאסו היה מאתגר בגלל המחסור בנתונים המסומנים בניסוי והמורכבות של אינטראקציות של מצע אנזים-פפטיד", אמרה שואן מי, שרכשה לאחרונה את הדוקטורט שלה בקבוצת המחקר של שוקלה. "פיתחנו את LassoESM, מודל שפת חלבון מותאם לפפטידים לאסו, כדי ללכוד מאפיינים ספציפיים לפפטיד שלעתים קרובות מתפספסים במודלים גנריים של שפת חלבון."
הקבוצה של מיטשל השתמשה לראשונה בשיטות ביואינפורמטיקה כדי למצוא אלפי רצפי פפטידים לאסו שמיקרואורגניזמים שונים מייצרים. כדי לשפר את איכות הנתונים, הצוות גם אימת ידנית כל רצף פפטידי לאסו חדש שהם גילו.
"לאחר מכן, למדנו את השפה של אותם פפטידים לאסו באמצעות מודלים של שפה במסכה, זה המקום שבו אתה מסתיר חלק מהפפטיד, ואז אתה מנסה לחזות את החצי השני," אמר שוקלה. "ברגע שלמדת את השפה של האופן שבו נוצר מבנה הלאסו בטבע, אז אתה יכול לאמן מודלים יעילים של חיזוי מאפיינים המבוססים על פרמטרים אלה של מודל השפה."
על ידי שילוב ידע למידת המכונה של קבוצת Shukla עם נתונים ניסיוניים שנאספו על ידי הקבוצה של מיטשל, הצוות יישם את LassoESM עבור משימות חיזוי שימושיות רבות. תחום מיקוד אחד הוא זיהוי של צמדי לאסו פפטיד וציקלאז תואמים כדי להרחיב את הפוטנציאל הקליני של מולקולות אלו. לאסו ציקלאזים הם האנזימים האחראים לשלב יצירת הקשרים של ביו-סינתזה של פפטיד לאסו. כמו מנעולים שונים דורשים מפתחות ייחודיים, פפטידים שונים דורשים לאסו cyclases ספציפיים כדי לקשור את הקשר האופייני.
"בנינו את המודלים כדי לחזות איזה לאסו ציקלאז באמת יכול ליצור פפטיד לאסו תוך שימוש רק ברצף של חומצות אמינו בפפטיד. אם נוכל להבין את היקף המצע או שנוכל להנדס ציקלאזות לאסו, אז נוכל להפוך כל פפטיד לאסו", אמר שוקלה. ללא LassoESM, האנזים הללו נותנים דגש לאינטראקציה של אינטראקציה זו. בינה מלאכותית כלי.
Mi אמר, "הדגמנו ש-LassoESM מאפשר חיזוי מדויק של מאפיינים שונים של פפטיד לאסו, אפילו עם נתוני אימון מוגבלים. עבודה זו מספקת כלי רב עוצמה מונע בינה מלאכותית להאצת התכנון הרציונלי של פפטידים לאסו פונקציונליים ליישומים ביו-רפואיים ותעשייתיים".
בהמשך, הצוות שואף להרחיב את המודל שלהם כדי להתאים ליכולות חיזוי חדשות, כגון בניית מודלים של שפה מותאמים אישית למוצרים טבעיים פפטידים אחרים ופפטידים לאסו הנדסיים למיקוד חלבונים ספציפיים.
"הודות לגישה למשאבי מחשוב רבי עוצמה בקמפוס שלנו והזדמנויות שיתוף פעולה בין-תחומיות הניתנות על ידי נושא ה-MMG במכון קרל ר. ווייס לביולוגיה גנומית", אמר שוקלה. "אני אסיר תודה לשואנן מי וסוזנה בארט על שהובילו את ההיבטים החישוביים והניסויים של מחקר זה, ולפרופסור דאגלס מיטשל על מתן תמיכה והדרכה ניסיונית במהלך החקירה הזו."
