Insilico Medicine ("Insilico"), חברת גילוי תרופות המונעת בבינה מלאכותית (AI) בשלבים קליניים, פרסמה לאחרונה מחקר מוקדם שזיהתה את MYT1 כיעד טיפולי חדש ומבטיח לסרטן שד וסרטן גינקולוגי, וגילתה סדרה של מעכבים חדשים, חזקים וסלקטיביים במיוחד המכוונים ספציפית ל-MYT1. ממצאים אלה נתמכו על ידי מנוע הביולוגיה והכימיה הגנרטיבי מונע בינה מלאכותית של אינסיליקו ופורסמו ב- כתב עת לכימיה רפואית בדצמבר 2023.
ברחבי העולם, סרטן השד וסרטן הגינקולוגי מהווים איומים חמורים על בריאותן של האישה, על הפוריות ועל איכות חייהן הכללית. על מנת לזהות יעדים פוטנציאליים לטיפולים חדשים, צוות המחקר ממנף את פלטפורמת זיהוי היעדים הקניינית של Insilico, PandaOmics, לניתוח נתונים של חמש צורות של סרטן גינקולוגי, כולל סרטן השחלות, רירית הרחם, צוואר הרחם וסרטן השד, במיוחד שד טריפל שלילי. מחלת הסרטן. באופן מדהים, MYT1 דירג בעקביות בחזית בכל המחלות מבחינת הרלוונטיות.
MYT1 הוא חבר במשפחת Wee1-kinase, המתבטא לעיתים רחוקות ברוב הרקמות הנורמליות אך מתבטא מאוד ברוב סוגי הסרטן. דווח כי עיכוב MYT1 ו CCNE1 הגברה, מצב המכונה קטלניות סינתטית, ממלאת תפקידים מכריעים בוויסות מחזור התא, מה שמעיד על עיכוב MYT1 היא אסטרטגיה טיפולית קטלנית סינתטית מבטיחה לטיפול בסרטן עם חוסר יציבות גנום (למשל הגברה של CCNE1).
עם זאת, MYT1 מאוד הומולוגי ל-Wee1, מה שהופך את זה למאתגר לעצב מעכבי MYT1 סלקטיביים. במחקר זה, Insilico התייחסה לפער במעכבי MYT1 סלקטיביים בתמיכה של Chemsitry42, פלטפורמת ייצור מולקולות קטנות של Insilico מונעת בינה מלאכותית. באמצעות אסטרטגיות תכנון תרופות מבוססות-מבנה (SBDD) ויישום מסננים קפדניים לדמיון וסלקטיביות, Insilico עיצב מערך של תרכובות המכוונות ל-MYT1 מאפס. בין התרכובות החדשות הללו, סדרה אחת הופיעה כתרכובות להיט.
לאחר מכן, Insilico ביצעה ניתוח מבנה גבישי רנטגן של הקומפלקס ומצאה השפעה משמעותית על פעילותם של שינויים עדינים במבנה הכימי. ידע זה סיפק הדרכה לאופטימיזציה מולקולרית נוספת, והוביל את אינסיליקו לגילוי תרכובת העופרת, תרכובת 21. תרכובת 21 מציגה פעילות MYT1 טובה וסלקטיביות מצוינת על פני Wee1 ולוח הקינאזות האחר שמפחית את הסיכון הפוטנציאלי להשפעות מחוץ למטרה ועלולות לתרגם לפרופיל בטוח יותר. במחקרים פרה-קליניים, זה גם מראה חזק in vivo יעילות אנטי-גידולית, ופרופיל מבטיח ב-ADME ו-PK/PD.
הגישה החדשנית של תוכנית זו לא רק הציגה שיטה לזיהוי יעד יעיל אלא גם הובילה לפיתוח של מעכב MYT1 סלקטיבי מבטיח. מתחם 21 מרחיב את הצינור הקטלני הסינתטי של אינסיליקו וסוללת את הדרך לעתיד טיפולי בטוח ויעיל יותר עבור חולות הנאבקות בסרטן הגינקולוגי וסרטן השד".
Yazhou Wang, Ph.D., מנהיג כימיה רפואית של תוכנית MYT1 מ-Insilico Medicine, והמחבר הראשון של מאמר זה
