סרטן הריאות, הידוע לשמצה בשיעורי התמותה הגבוהים שלו, הוא הגורם המוביל למקרי מוות הקשורים לסרטן בעולם, כאשר גרורות הן התורם העיקרי לתוצאות גרועות של חולים. גורם קריטי במחלה ההרסנית הזו הוא התכנות המטבולי מחדש שמפגינים תאים סרטניים, במיוחד ההעדפה לגליקוליזה אירובית על פני זרחון חמצוני, תופעה המכונה אפקט ורבורג. שינוי מטבולי זה הוא מרכזי לתוקפנות והישרדות של תאים סרטניים. העבודה הנוכחית מתעמקת בתפקידו של ING5, חבר במשפחת מדכאי הגידולים של ING, בוויסות התכנות המטבולי מחדש בתאי סרטן הריאות. המחקר חושף מנגנון חדש שבאמצעותו ING5 מקדם זרחון של פירובאט דהידרוגנאז קינאז 1 (PDK1) בטירוזין 163 (Y163), ובכך מעכב את אפקט ורבורג ומפחית את הממאירות של תאי סרטן הריאות.
בניתוח מקיף זה, תפקידו של ING5 במטבוליזם של תאי סרטן הריאה נחקר באמצעות סדרה של ניסויים, כולל פוספו-פרוטאומיקה, ווסטרן כתם ומבחנים תאיים שונים. התוצאות חשפו כי ביטוי יתר של ING5 הגביר באופן משמעותי את זרחון PDK1 ב-Y163, אשר בתורו הסדיר את פעילות PDK1 קינאז לכיוון פירובאט דהידרוגנאז E1 תת-יחידה אלפא 1 (PDHA1). זה הוביל לירידה בזרחון PDHA1 S293 ולעלייה בפעילות האנזים PDH, קידום זרחון חמצוני והפחתת הגליקוליזה. הרלוונטיות הקלינית של זרחון PDK1 Y163 נקבעה עוד יותר באמצעות צביעה אימונוהיסטוכימית של מיקרו-מערכים של רקמת הגידול, מה שמראה שרמות גבוהות יותר של זרחון זה היו קשורות לפרוגנוזה טובה יותר בחולי סרטן ריאות.
המחקר גם חקר את ההשפעה של זרחון PDK1 Y163 על שגשוג תאי סרטן ריאות, פלישה ומטבוליזם. נמצא שמוטציה מתה של פוספו ב-Y163 ביטלה את ההשפעות המעכבות של ביטוי יתר של ING5 על תהליכים תאיים אלה. יתר על כן, ניסויים in vivo באמצעות מודלים של xenograft עכברים אישרו כי ביטוי יתר של ING5 עיכב את צמיחת הגידול וגרורות, השפעות שהתהפכו על ידי המוטציה Y163F. ממצאים אלה מדגישים את החשיבות של זרחון PDK1 Y163 בהתקדמות סרטן הריאות ואת הפוטנציאל שלו כמטרה טיפולית.
בחיפוש אחר הקינאז האחראי לזרחון PDK1 Y163, TIE1 זוהה כמועמד פוטנציאלי. TIE1, קולטן טירוזין קינאז, נמצא מווסת על ידי ING5 ומסוגל לזרחן ישירות PDK1 ב-Y163. המחקר הראה ש-TIE1 התמקם למיטוכונדריה והדפיקה שלו הפחיתה את הזרחון של PDK1 Y163, מה שמעיד עוד יותר על TIE1 בתכנות מחדש מטבולי בתיווך ING5 של תאי סרטן ריאות.
לסיכום, עבודה זו זיהתה מסלול איתות חדש הכולל זרחון ING5, TIE1 ו-PDK1 Y163, אשר ממלא תפקיד מכריע בוויסות התכנות המטבולי מחדש והאגרסיביות של תאי סרטן ריאות. הממצאים מראים כי מיקוד למסלול זה, במיוחד באמצעות קידום זרחון PDK1 Y163, עשוי להציע אסטרטגיה טיפולית מבטיחה לטיפול בסרטן ריאות. תרומות המחקר להבנת המנגנונים המולקולריים העומדים בבסיס חילוף החומרים והפלישה של סרטן הריאות מדגישות את הפוטנציאל של גישות רפואה מדויקות במאבק במחלה קטלנית זו.
