לאחרונה העברת אותות וטיפול ממוקד המחקר סיכם את מבנה הדלקת ואת תפקידם במחלות. מחקר זה גם חקר את הפוטנציאל הטיפולי של דלקת דלקת כנגד מספר מצבים.
לימוד: תפקידם של inflammasomes במחלות אנושיות והפוטנציאל שלהם כמטרות טיפוליות. קרדיט תמונה: Gorodenkoff/Shutterstock.com
מהם דלקות דלקת?
התגובות החיסוניות המולדות מגנות על בני אדם מפני חומרים מגרים סביבתיים, פתוגנים ונזק לרקמות.
מנגנון הגנה זה קשור בחלקו להפעלת דלקת לאחר זיהוי מרכיב פתוגני זר בגוף. התגובה הדלקתית נגרמת על ידי קומפלקסים חלבונים גדולים הידועים בשם דלקת.
בשנת 1985, Hanazawa ועמיתיו חשפו שחשיפה לליפופוליסכריד (LPS) מעוררת ייצור של אינטרלוקין-1 (IL-1) במקרופאגים צפקיים של עכברים.
עם זאת, המונח inflammasome נטבע רק בשנת 2002. ה-inflammasome הראשון, כלומר NACHT, LRR ו-PYD domains-containing protein 1 (NLRP1), זוהה באותה שנה.
המבנה הכללי של דלקות
מדענים חשפו את המבנים של מולקולות NLRP1, NLRP3, NLRC4 ו-AIM2. במקרה של ה אנושי NLRP1 גן, נמצאו וריאנטים מרובים של תעתיק לחלופין המקודדים עד חמישה איזופורמים נפרדים.
האיזופורם הארוך ביותר מקודד על ידי NLRP1 גרסה 1 של תמליל, המכונה איזופורמה 1.
איזופורמה זו מכילה תחומים שמרניים רבים, כולל PYD (תחום מוות של Pyrin), תחום NOD2_WH (NOD2 winged helix), תחום NACHT, LRR_RI (LRRs, תת-משפחת מעכבי RI-like ribonuclease), תחום FIIND (פונקציה למצוא) (NLRC4_HD2), תחום סליל).
בהשוואה לאיזופורם 1, איזופורם 2 נטול קטע פנימי של תחום ה-FIIND; ואילו לאיזופורם 3 חסר קטע פנימי בתחום LRR_RI. במקרה של איזופורם 4, שני מקטעים פנימיים נעדרים בתחומים FIIND ו-LRR_RI.
איזופורם 5 הציג קצה C קצר ומובחן יותר. ההבדל התפקודי באיזופורמים אלה חייב להיות מובן במחקרים עתידיים. הפולימורפיזם הנוקלאוטיד היחיד בגנום נקשר למחלות ספציפיות.
לדוגמה, rs11651270 (M1184V) נקשר לביטויים של אסתמה.
באופן דומה, אנושי NLRP3, NLRC4 גן, ו AIM2 גנים מכילים וריאנטים רבים של תמלול לחלופין. יש לציין ש-NLRP9 inflammasomes שונים מאוד מ-inflammasomes אחרים.
תפקיד חשוב של inflammasomes במחלות
מספר מחקרים ביססו קשר חזק בין דלקות ומחלות אוטואימוניות ואוטו-דלקתיות שונות, כגון הפרעות מטבוליות, מחלות לב וכלי דם ומחלות ניווניות עצביות.
מספר מחלות לב וכלי דם מתפתחות עקב דלקת ופעילות דלקתית חריגה. במקרה של טרשת עורקים, הפעלת הדלקת גורמת לייצור מוגבר של IL-18 התורם לפתולוגיה של המחלה.
רמות מוגברות של ליפופרוטאין בצפיפות נמוכה (LDL) וחומצות שומן חופשיות (FFA) בדם מעוררות את הייצור של פרו-IL-1β. CD36 מפעיל התגבשות כולסטרול והפנמת LDL מחומצנת, אשר מפעילה דלקת NLRP3 באמצעות פגיעה פגוליזוזומה. מחקר זה מרמז ש-LDL ו-FFAs פועלים כאותות הפעלה דלקתיים.
רב in vivo ניסויים בבעלי חיים הצביעו על עלייה בוויסות הלב של NLRP3 המושרה על ידי יתר לחץ דם. ניסויים אלו הבחינו כי כיווץ אבי העורקים הרוחבי (TAC) משפר את פעילות NLRP3 ו-caspase-1 בקרדיומיוציטים.
לכן, אתר ההפעלה המקורי של NLRP3 יכול להיות קרדיומיוציטים. מלבד יתר לחץ דם, דלקת דלקת מווסתת גם את התפשטות הטרומבואמבוליזם ורידי (VTE).
NLRP3 מתבטא במיקרוגליה, נוירונים, אסטרוציטים ואוליגודנדרוציטים. דלקת זו נקשרה למספר פתולוגיות מוחיות כולל מחלת אלצהיימר (AD), טרשת נפוצה (MS), מחלת פרקינסון (PD), טרשת צדדית אמיוטרופית (ALS) וזיהומים במערכת העצבים המרכזית (CNS).
לאחרונה, הפעלה של דלקת דלקת הייתה בקורלציה עם סיכון מוגבר לליקויים קוגניטיביים בחולי AD.
מחקרים הראו שחלבוני NLRP3 הפונקציונליים קשורים לדלקת עצבית של מחלות ניווניות. עם זאת, מנגנון הפעולה המדויק עדיין לא ברור. חשוב להבין האם דלקות שונות פועלות באופן סינרגטי או עצמאי להפעלת המחלה.
פתוגנזה של מספר הפרעות נשימה כולל מחלת ריאות חסימתית כרונית (COPD), אסטמה, תסמונת מצוקה נשימתית חריפה (ARDS) וזיהום ריאתי, קשורות לדלקות.
לדוגמה, ביטוי מווסת של NLRP3 ו IL–1β נמצאו גנים בחולי אסתמה. מלבד המחלות שהוזכרו לעיל, נמצאו דלקות שונות כקשורות לביטוי של הפרעות במערכת העיכול, האורגניטל, הדם והלימפה.
פיתוח טיפול ממוקד דלקתי
זוהו דלקות רבות הקשורות למחלות שונות. לכן, מסלולי איתות דלקתיים יכולים לשמש כיעדים טיפוליים פוטנציאליים לפיתוח טיפולים חדשים.
נכון לעכשיו, מספר תרופות המכוונות למסלולים הקשורים לדלקת קיבלו אישור לשימוש מסחרי. עם זאת, אף אחת מהתרופות לא מכוונת ישירות לדלקות.
לאחרונה, מדענים התמקדו בפיתוח מעכבים של חלבוני חיישן דלקתיות למטרות טיפוליות. Tranilast, תרופה המשמשת לטיפול באלרגיות, נמצאה מונעת הרכבה של NLRP3 באמצעות קישור ישיר לתחום NACHT.
תרופות או תרכובות זמינות אחרות המעכבות דלקת דלקת הן CY-09, N-benzyl 5-(4-sulfamoylbenzylidene-2-thioxothiazolidin-4-one analogs), אורידונין וטטרהידרוקינולין.
מחקר שנערך לאחרונה דיווח כי מספר תרכובות ביו-אקטיביות המופקות מצמחי מרפא יכולות לעכב דלקת NLRP3 או AIM2.
לדוגמה, קוסטונוליד היא תרכובת ביו-אקטיבית המופקת ממנה סוסוראה לאפה, עשב מרפא, שיכול להיקשר ל-Cys598 בתחום NACHT של NLRP3.
גם ניסויים מעבדתיים וגם קליניים הבחינו בתוצאות מבטיחות תוך הערכת אסטרטגיות ממוקדות דלקתיות. בהתחשב בתפקידם של inflammasomes במחלות מרובות, יש לחקור אותו כדי לפתח אסטרטגיות טיפול חדשות יותר בעתיד.
