במחקר שפורסם לאחרונה ב bioRxiv שרת preprint*, החוקרים הראו שהעברת אימונוגלובולין G (IgG) מחולי COVID ארוכים גורמת לתסמינים בעכברים.
עדויות מצביעות על כך שלמעלה מ-10% מהשורדים ממחלת נגיף הקורונה 2019 (COVID-19) חווים תסמינים מתמשכים מעבר ל-12 שבועות לאחר ההחלמה. מצב זה ידוע כ-COVID-19 ארוך או תסמונת פוסט-COVID. עם זאת, הפתופיזיולוגיה הבסיסית שלה אינה ברורה. הוצעו מספר מנגנונים, הקושרים תסמיני COVID ארוכים לדלקת עצבית, דיסביוזה, תגובת אינטרפרון לא מווסתת, חילוף חומרים תאי ואוטואימוניות.
מחקרים מצביעים על כך שאוטואימוניות נגרמת ב-COVID-19 אקוטי ואחרי חריף. נוגדנים עצמיים ארוכים הקשורים ל-COVID נקשרים לנוירוטרנסמיטורים, כימוקינים, קולטנים מצמידים לחלבון G ואימונומודולטורים. שיפור קליני ב-COVID ארוך ככל הנראה קשור להפחתת נוגדנים עצמיים. עם זאת, לא ידוע האם נוגדנים עצמיים (באופן פעיל) תורמים לתסמיני COVID ארוכים.
מחקר: העברת IgG מחולי COVID Long משרה סימפטומים בעכברים. קרדיט תמונה: חואן גארטנר / Shutterstock
*הודעה חשובה: bioRxiv מפרסם דוחות מדעיים ראשוניים שאינם נבדקים על ידי עמיתים, ולכן אין לראות בהם מכריעים, מנחים פרקטיקה קלינית/התנהגות הקשורה לבריאות, או להתייחס אליהם כאל מידע מבוסס.
המחקר והממצאים
במחקר הנוכחי, החוקרים העריכו את תפקידם של נוגדנים עצמיים בפתוגנזה ארוכה של COVID. הם כללו חולי COVID-19 ארוכים בגילאי 18-65 שהשתתפו במרפאה שלאחר ה-COVID-19 באמסטרדם. דגימות דם התקבלו לפחות 90 יום לאחר ההדבקה. נתונים על נתונים דמוגרפיים, תסמינים, מחלות נלוות ותרופות התקבלו מרישומי בריאות.
נכללו שתי קבוצות ביקורת – נבדקים בריאים שנדגמו לפני המגיפה ואנשים בריאים לאחר COVID-19 קל ללא תסמינים שיוריים. מבחנים בוצעו כדי לכמת אינטרלוקין (IL)-10, IL-6, IL-1β, IFN-β, IFN-γ, IFN-α2a, total tau, חלבון גליאלי פיברילרי חומצי (GFAP) ונוירופילמנט L (NFL) ב הפלזמה של חולי COVID ובקרות ארוכים. טכנולוגיית Olink proteomics שימשה לפרופיל חלבון.
נוגדני IgG טוהרו מחולים וביקורות. יתרה מכך, לעכברי C57BL/6 בוגרים הוזרקו IgG ובוצעו בדיקות התנהגותיות. בדיקות Hargreaves ו- von Frey קבעו זמני חביון של נסיגת חום וספים מכניים, בהתאמה. מבחן שדה פתוח בדק את פעילות התנועה בעוד שניתוח הרוטארו קבע סיבולת. לאחר מכן, רקמות עכברים נקצרו לצורך אימונוהיסטוכימיה.
ממצאים
בסך הכל נכללו 34 חולי COVID ארוכים; הם אישרו זיהום ב-SARS-CoV-2 והיו במצב בריאותי נפשית ופיזית טובה לפני ה-COVID-19. הם לא אושפזו, והתסמינים שלהם נמשכו לפחות שישה חודשים לאחר ההדבקה. החולים חוו תסמינים מגוונים, אך העייפות הייתה עקבית. 26 מטופלים לא הצליחו לחזור לתפקידים תעסוקתיים, 25 דיווחו על כאב ו-29 חוו חולשה לאחר מאמץ.
בנוסף, נכללו 15 בקרות בריאות עם זיהום קל. ציטוקינים מעודדי דלקת ב-COVID-19 החריפים היו דומים בין חולי COVID-19 ארוכים ובקרה. IFN-γ היה נמוך יותר בחולי COVID ארוכים, בעוד IFN-β היה מוגבר. GFAP, שזוהה ב-10 חולי COVID ארוכים, היה מוגבר; זה לא היה ניתן לזיהוי בפקדים. לא נצפו הבדלים משמעותיים ברמות הטאו וה-NFL בין הביקורות לחולי COVID ארוכים.
הצוות ריבד חולי COVID ארוכים בהתבסס על רמות IFN ו-GFAP; קבוצת COVID-1 הארוכה (LC-1) כללה 12 חולים עם רמות מוגברות של הפעלת אסטרוגליה וסמני נזק נוירוני. LC-2 כלל 10 חולים עם IFNs מסוג 1 מוגבר (IFN-β ו-IFN-α2a) בהשוואה ל-LC-3. ל-LC-3 היו רמות נמוכות יותר של IL-1β, IL-6, IFNs מסוג 1 ו-TAU מאשר LC-2.
רמות IFN-γ לא היו שונות בין תת-קבוצות. ניתוח אבחנה חלקי של הריבועים הקטנים ביותר הראה ש-LC-1 נפרד על רכיב ראשי 1 (PC1), בעוד שהאחרים נפרדו על PC2. לאחר מכן, בוצע ניתוח העשרה של סט גנים; זה הצביע על כך ש-LC-1 היה קשור לרמות גבוהות יותר של חלבוני הובלה תוך תאיים ורמות נמוכות יותר של חלבונים משטח התא.
לעומת זאת, LC-2 הועשר לחלבונים הקשורים לשרירים, ואילו LC-3 הועשר עבור ליפופרוטאינים. IgG מטוהר מחולי COVID ארוכים ובקרות בריאות שנדגמו טרום-מגפה אספו והוזרקו לעכברים. 15 ימים לאחר מכן, נבדקה נוכחותו של ה-IgG האנושי (hIgG) ברקמות שונות. בסך הכל, hIgG מחולים או מבקרים זוהה בכל הרקמות שנחקרו ברמות דומות בעכברים.
מקבלי COVID IgG ארוכים הראו סף חושי מכני מופחת, המעיד על רגישות יתר מכנית בהשוואה לבקרות. מקבלי LC-1 hIgG פיתחו רגישות יתר מכנית זו ביום 3, בעוד שמקבלי LC-3 hIgG פיתחו 24 שעות לאחר מתן. עם זאת, חביון לגירוי חום ירד אצל כל מקבלי ה-hIgG, מה שמצביע על רגישות מוגברת לחום.
מצב זה התנורמל תוך שלושה ימים אצל מקבלי hIgG בקרה אך נמשך עד 15 ימים בקבוצות ה-LC. עכברים שהוזרקו עם hIgG מחולי COVID ארוכים הפגינו ירידה קלה בפעילות התנועה. מבין תת-הקבוצות, רק למקבלי LC-2 hIgG היה מרחק הליכה נמוך משמעותית ביום הראשון שלאחר ההזרקה, בעוד שקבוצות LC אחרות לא הראו הבדלים בכל נקודות זמן. לא נצפו הבדלים בין מקבלי LC ובקרה hIgG בניתוח rotarod.
מסקנות
לסיכום, התוצאות חושפות לפחות שלוש תת-קבוצות ארוכות מובחנות של COVID. העברה פסיבית של IgG מתת-קבוצות אלה גרמה להתנהגות הקשורה לכאב ספציפית תת-קבוצה והפחתה בפעילות התנועה, מה שמצביע על תפקיד של IgG בפתוגנזה ארוכה של COVID. מחקרים עתידיים צריכים לזהות IgGs פתוגניים ספציפיים להבנה מגוונת יותר של המחלה ולפיתוח טיפולים ממוקדים.
אינדיקציה חזקה עבור #אוטואימוניות ב #לונגקוביד: העברת נוגדנים של חולים גורמת לתסמינים בעכברים. עיין בהדפסה המוקדמת האחרונה שלנו @biorxivpreprint: https://t.co/c9I3ZKEEIF 1/11
— ג'רואן דן דאנן (@DrDenDunnen) 1 ביוני 2024
*הודעה חשובה: bioRxiv מפרסם דוחות מדעיים ראשוניים שאינם נבדקים על ידי עמיתים, ולכן אין לראות בהם מכריעים, מנחים פרקטיקה קלינית/התנהגות הקשורה לבריאות, או להתייחס אליהם כאל מידע מבוסס.
