הזן הנפוץ ביותר של סרטן של סרטן של נגיף הפפילומה האנושי (HPV), HPV16, מערער את הגנות הגוף על ידי תכנות מחדש של תאי חיסון סביב הגידול, על פי מחקרים חדשים מבית הספר לרפואה של Keck של USC. בעכברים, חסימת תהליך זה הגבירה את היכולת של טיפולים ניסיוניים עבור HPV לחיסול תאי סרטן. התוצאות פורסמו זה עתה ב כתב העת לאימונותרפיה של סרטןו
HPV16 גורם ליותר ממחצית ממקרי סרטן צוואר הרחם וכ- 90% מסרטן הגרון הקשור ל- HPV. ניתן לנטרל אותו באמצעות החיסון המונע גרדסיל -9, אך רק אם מתרחש חיסון לפני חשיפת HPV.
החוקרים פועלים כעת לפיתוח "חיסונים טיפוליים", אותם ניתן ליטול לאחר חשיפה ל- HPV למופע, בעקבות מריחת פאפ לא תקינה או אבחון סרטן—-תאי "לוחם" המסייע לתגובה חיסונית מפני תאים נגועים. אולם החיסונים הללו, כיום במחקרים קליניים, יש יעילות מוגבלת-והמחקר החדש עוזר להסביר מדוע.
המחקר, הממומן בחלקו על ידי המכונים הלאומיים לבריאות, מתמקד בחלבון איתות במערכת החיסון עם תכונות דלקתיות הנקראות אינטרלוקין -23 או IL-23. בעוד ש- IL-23 היה מעורב בעבר בסרטן צוואר הרחם וגרון, תפקידו המדויק לא היה ברור. בסדרה של בדיקות בתרבויות עכברים ותאים, חוקרי USC מצאו כי שני חלבוני HPV, E6 ו- E7, מניבים את התאים הסמוכים לשחרר את IL-23, אשר בתורו מונע את תאי ה- T של הגוף לתקוף את הגידול.
על מנת לחסל את הסרטן, תאי T צריכים להתפשט ולהשמיד תאים נגועים. אבל IL-23 מונע מהם לעבוד בצורה יעילה, כך שהגידול ממשיך לצמוח. "
וו. מרטין קסט, דוקטורט, המחבר הבכיר של המחקר, פרופסור למיקרוביולוגיה ומולקולרית אימונולוגיה, מיילדות וגינקולוגיה, ואוטולרינגולוגיה וולטר א. ריכטר יו"ר מחקר סרטן בבית הספר לרפואה של קק
קסט ועמיתיו גילו כי חסימת IL-23 הפכה חיסון טיפולי HPV ליעיל יותר מכיוון שהוא מאפשר לתאי T לעשות את עבודתם: למצוא ולהרוג סרטן. נוגדנים המעכבים IL-23 כבר מאושרים על ידי ה- FDA לטיפול בפסוריאזיס ומצבים אחרים, ומציעים דרך ברורה ועלולה להשתמש בשימוש בטיפול בסרטן כאשר הם משולבים עם חיסונים טיפוליים.
"העובדה שהנוגדנים הללו כבר מאושרים על ידי ה- FDA למשהו אחר הופכת גישה זו מבטיחה-והיא מאפשרת גם תרגום מהיר למרפאה", אמר קסט, שהוביל גם את תוכנית המיקרו-סביבה של הגידול במרכז הסרטן המקיף של USC Norris.
התפקיד של IL-23
החוקרים השתמשו בשילוב של תרבויות תאים, מחקרי עכברים וניתוחים גנומיים כדי לחשוף את תפקידו של IL-23 בסרטן הנגרם על ידי HPV16.
ראשית, הם השתילו עכברים עם גידולי HPV16, ואז העבירו חיסון טיפולי שגרם לעכברים לפתח תאי T מיוחדים למאבק בגידול. הם חילצו את תאי ה- T האלה, ואז שילבו אותם עם IL-23. כאשר היה IL-23 נוכח, תאי ה- T הפחיתו את היכולת להכפיל ולהשמיד תאים סרטניים.
לאחר מכן החוקרים נתנו נוגדנים מנטרלים IL-23 לעכברים עם גידולים HPV16. חסימת IL-23 הגדילה את מספר תאי ה- T סביב הגידול שיכולים לזהות ולהרוג סרטן. בשילוב עם החיסון הטיפולי של HPV, גישה זו עוררה תגובה חיסונית חזקה יותר והובילה להישרדות ארוכה יותר מאשר לטיפול בכוחות עצמה.
החוקרים ניתחו גם את ה- RNA והכרומטין (ה- DNA והחלבונים השולטים בפעילות הגנים) של תאי הגידול כדי לחשוף במדויק כיצד חלבוני E6 ו- E7 של HPV מגדילים את הייצור של IL-23. הבנת המנגנון הביולוגי היא צעד מרכזי לעבר טיפולים טובים יותר לסרטן הקשורים ל- HPV, אמר קסט.
אסטרטגיות חדשות לטיפול
המחקר מציע תובנה מדוע חיסונים טיפוליים עבור HPV, כיום במחקרים קליניים, זכו להצלחה מוגבלת.
"חיסונים טיפוליים אכן מבקשים את מערכת החיסון ליצור תאי T ספציפיים ל- HPV, אבל הם לא עובדים טוב ועכשיו יש לנו רעיון למה," אמר קסט.
שילוב חיסונים ניסיוניים עם נוגדנים מנטרלים IL-23 עשוי להגדיל משמעותית את יעילותם, הוסיף. הוא וצוותו מפתחים כעת חיסון טיפולי משלהם, אותם הם יבדקו בשילוב עם נוגדנים החוסמים את IL-23.
לממצאים עשויים להיות השלכות על סרטן שאינו קשור ל- HPV, כמו סרטן האשכים ושלפוחית השתן, שם נמצא גם IL-23 ברמות גבוהות. יש צורך במחקר נוסף כדי להבהיר איזה תפקיד IL-23 ממלא במחלות אלה, אמרו החוקרים.
על מחקר זה
בנוסף לקסט, המחברים האחרים של המחקר הם רובן פרינס, דניאל פרננדז ואומיד אקברי מהמחלקה למיקרוביולוגיה מולקולרית ואימונולוגיה ומרכז הסרטן המקיף של נוריס, בית הספר לרפואה של קק, אוניברסיטת דרום קליפורניה; ודיאן דה סילבה מהמחלקה למיילדות וגינקולוגיה ומרכז סרטן מקיף של USC נוריס, בית הספר לרפואה של קק של USC, אוניברסיטת דרום קליפורניה.
עבודה זו נתמכה על ידי המכונים הלאומיים לבריאות (R01 CA074397), האיגוד האמריקני לאימונולוגים, RF Brennan, S. Bloch ו- IY Khandros.
