HOXB13, גורם שעתוק הומובוקס מסוג B-Class, יושב במרכז רשתות גנים התפתחותיים, אך עדיין התגלה כחרב פיפיות בסרטן אנושי. בעוד שהם הכרחיים לדפוסים עובריים ולאורגנוגנזה תלויה באנדרוגן, ביטויו נחטף לעתים קרובות או מכובה על ידי אירועים אפיגנטיים, מוטציה ופוסט-תרגום המניעים את התחלת הגידול, התקדמות ועמידות לטיפול. על פני יותר מעשרים ממאירות, החלבון פועל כמשחק אונקוגן או מדכא גידולים, תלוי בהקשר של רקמות, בני זוג אינטראקציה ומצב מוטציה.
בקרת תעתיק היא השכבה הראשונה של הפרעה. בסרטן הערמונית, BRD4 קושר שני אלמנטים משפרים דיסטליים להפקיד H3K27AC במקדם HOXB13, מה שמפעיל ביטוי יתר שמדלק את מחזור התאים והגנים-מטבוליזם של נוקליאוטיד. לעומת זאת, H3K27ME3 בתיווך EZH2 או yy1 המגישים HDAC4 משתיקים את המקום בקרצינומה של רירית הרחם ובגליומה, תוך הסרת בלם על התפשטות. מתילציה של CPG מוסיפה מתג נוסף: היפר -מתילציה משתיקה HOXB13 בקרצינומה של תאי הכליה וסרטן המעי הגס, ואילו היפומטילציה מוקדית מגבירה את התעתיק שלו בקרצינומה של תאים קשקשיים דרך הפה. אי CpG במעלה הזרם המוכר לאחרונה ~ 4.5 קילוגרם מווסת עוד יותר בגידולים במעי הגס, ומדגיש את המיקום כשדה קרב אפיגנטי.
לאחר תמלול, mRNA HOXB13 כפוף לעריכת M6A. FTO demethylates ה- UTR 3 ', מאריך את מחצית החיים של mRNA ומגביר את הפלישה המונעת על ידי Wnt בסרטן רירית הרחם. RNAs מעגליים כמו CIRS-7 ו- LNCRNA כמו CCAT1 SPONGE MIR-7 או MIR-17-5P, בהתאמה, הקלה על דיכוי MicroRNA והעלאת רמות חלבון HOXB13. פולימורפיזם חד-נוקלאוטיד, RS339331, מגביר את לולאות המשפר ואת תפוסת HOXB13 במקדם RFX6, נוטה לסרטן הערמונית בצפון אירופה. מנגנונים אלה שלאחר התמלול מגדילים את הרפרטואר של גידולים שיכולים לשתף פעולה עם הגורם.
שליטה ברמת החלבון מורכבת באותה מידה. חלבון מחייב CREB אצטילטים LYS13 ו- LYS277, מייצב HOXB13 ומשפר את ההפעלה המשותפת שלו לתעתיק מונע קולטן אסטרוגן בסרטן השד. לעומת זאת, mTOR זרחן THR8, THR41 ו- SER31, תוך הפקת החלבון לאוביקוויטציה ותימורה של SKP2. מוטציות ליזין-ארגינין באתרי אצטילציה מחקות את ההפעלה המכוננת ומתואמות עם סרטן הערמונית העמיד לסירוס. לפיכך, מתגים שלאחר התרגום מחלקים את HOXB13 בין מצבי קדם גידולים לבין מצבי מדכאות גידולים.
HOXB13 לעיתים רחוקות עובד לבד. באפיתל הערמונית הוא יוצר הטרודימרים עם MEIS1; המתחם מדכא את איתות ה- AR על ידי התחרות על אכלוס כרומטין ווויסות של דקורן מדכא הגידול. מוטציות גרעיניות כמו G84E, Y80C או L144P משבשות את קשירת MEIS1, ומשחררות את HOXB13 לשתף פעולה עם גרסאות Splice AR-V7 ולהפעיל גנים אצבריים אונקוגניים. בסרטן השד, HOXB13 משתפים פעולה עם CBP/P300 להגברת איתות קולטן אסטרוגן, ואילו בסרטן הקיבה הוא מחייב את ALX4 לגרום לשבלול ולהפעיל את המעבר האפיתל-מסנכימלי. אינטראקציות עם Cyclin D1, NCOR/HDAC3 ומסלול ההיפו מרחיבים עוד יותר את טווח ההגעה שלו.
כגורם שעתוק, HOXB13 תופס ישירות מקדמים של HOXC-AS3, ESR1 ו- IL-6, מניע את התפשטות, הפלישה והאנגיוגנזה. זה מפעיל מפל RB/E2F ו- JNK/C-JUN, מווסת את IGF-1R דרך PI3K/AKT/MTOR ומדכא איתות HIPPO באמצעות VGLL4. בקרצינומה של הפטוצלולרי, ביטוי HOXB13 גבוה מתואם עם שלב מתקדם והישרדות לקויה, ואילו בסרטן הקיבה סימן ביטוי נמוך מחלה אגרסיבית, מדגיש תפקידים תלויים בהקשר.
ההשפעה הקלינית כבר מוחשית. אימונוהיסטוכימיה עבור HOXB13 מבדילה את פרגאנגליומה של קאודה אקווינה מאפנדימומה, ומשולבת מכתים של HOXB13/P63 מפריד בין סרטן הערמונית בדרגה גבוהה לבין קרצינומה של השתן. יחס הביטוי HOXB13/IL17B (אינדקס סרטן השד) מנבא הישנות מאוחרת בסרטן השד החיובי לקולטן אסטרוגן ומנחה את הרחבת הטמוקסיפן מעבר לחמש שנים. תעתיקי HOXB13 בשתן משמשים כסמנים ביולוגיים שאינם פולשניים לגילוי מוקדם של סרטן הערמונית, ואילו רמות הרקמות מרובדות חולים לעיכוב ממוקד AR או BET-bromodomain.
מבחינה טיפולית, מעכבי HDAC4 כמו נתרן בוטראט משחזרים את ההדחקה של HOXB13 בגידולים של ערמונית שלילית AR. BET אנטגוניסט JQ1 מעביר את BRD4 ממקדם HOXB13, ומעכבי DNMT הופכים את ההיפר -מתילציה של CPG בסרטן המעי הגס. חומצה רטינואית או חסימת EZH2 מפחיתה H3K27ME3 ומפעילה מחדש את דיכוי הגידול המתווך HOXB13. Decorin ו- CHD1 משבשים את ממשק HOXB13-AR או HOXB13-MEIS1, ומגבילים את עמידות הסירוס. ניסויים בשלב II המשלבים מעכבי BET ו- PI3K מנצלים התמכרות ל- HOXB13 בסרטן הערמונית הגרורתי עמיד בפני סירוס.
הטרוגניות גיאוגרפית ואתנית מעצבת עוד יותר אסטרטגיה קלינית. המוטציה של מייסד G84E מגיעה לתדירות המוביל של 3.5 % ב- FINN ומנבאת סרטן הערמונית המוקדם, ובכל זאת נעדר כמעט במזרח אסיה. הנחיות סינון ממליצות כעת על בדיקות PSA מגיל 40 עבור נשאים G84E, ואילו לוחות רב -מרבבים המשלבים HOXB13 יחד עם BRCA2 ומצמצמים את תחזית הסיכון בין אוכלוסיות מגוונות. התקדמות קדימה, רב-תאי חד-תאי ותמלילי מרחביים מבטיחים למפות רשתות HOXB13 בתוך סביבות מיקרו-סביבות גידולים, ומודיעה לשילובי דיוק הרותמים את אופיו הדואליסטי לתועלת מטופלים.
