מחלות כבד, אקוטיות וכרוניות, ממשיכות להציב אתגרים קליניים משמעותיים עקב שיעורי תחלואה ותמותה גבוהים. פגיעת כבד חריפה (ALI) הנגרמת על ידי מנת יתר של פרצטמול (APAP), פגיעת איסכמיה חוזרת בכבד (HIRI) ומצבים כרוניים כמו מחלת כבד שומני לא אלכוהולי (NAFLD) ומחלת כבד הקשורה לאלכוהול (ALD) מושפעים ממסלולים בתיווך HMGB1 . HMGB1 משתחרר מתאי כבד פצועים או נמקים ומעורר תגובות דלקתיות. רמות המחזור שלו נקשרו לחומרת המחלה במצבי כבד, מה שמסמן אותה כסמן ביולוגי מבטיח וכמטרה טיפולית.
מבנה ותפקודים של HMGB1
HMGB1 הוא חלבון גרעיני שאינו היסטון בעל שלושה תחומים שונים האחראים על פונקציות קשירת DNA וויסות. בתוך הגרעין, HMGB1 מסייע בתיקון DNA, תחזוקה כרומוזומלית וויסות מחזור התא. לאחר שחרורו חוץ-תאי, הוא נקשר לקולטנים כגון RAGE ו-TLR4, מגביר את האיתות הדלקתי ותורם לנזק לכבד באמצעות הפעלת תאי חיסון. בנוסף, HMGB1 ממלא תפקיד באוטופגיה, תהליך המהווה אינטגרלי להישרדות התאים ולהתחדשות רקמת הכבד.
קולטנים ומסלולי איתות
האינטראקציות של HMGB1 עם הקולטנים העיקריים שלו, RAGE ו-TLR4, חיוניות לתפקידו במחלת כבד. לאחר הקישור, הקולטנים הללו מתחילים מסלולי איתות פרו דלקתיים כגון NF-KB ומפלי חלבון קינאזות המופעלות על ידי מיטוגן (MAPK), מה שמחמיר את הדלקת והפציעה בכבד. אינטראקציות אלו תורמות גם להתקדמות של מצבים כמו NAFLD, ALD ופיברוזיס בכבד. חשוב לציין, ציר HMGB1-RAGE ממלא תפקיד גם בקרצינומה כבדית (HCC), המשפיע על התפשטות הגידול, התחמקות חיסונית וגרורות.
שינויים לאחר תרגום (PTMs)
המגוון התפקודי של HMGB1 מווסת בכבדות על ידי PTMs שלו, כולל אצטילציה, זרחון, חמצון ולקטילציה. שינויים אלה שולטים בשחרור, לוקליזציה ופעילות של HMGB1, ומשפיעים על תפקידו במחלת כבד. לדוגמה, אצטילציה של HMGB1 מקלה על הטרנסלוקציה שלו מהגרעין לציטופלזמה, ותורמת לדלקת ב-ALD ובאלח דם. זרחון מסייע באופן דומה לשחרור החוץ-תאי של HMGB1, בעוד שהחמצון משנה את האינטראקציות שלו עם קולטנים, משפר תהליכים פיברוטיים ונדירת תאי גידול. PTM חדש, לקטילציה, נקשר להפעלת מקרופאגים ב-HIRI, מה שמרחיב עוד יותר את ההבנה של מנגנוני הרגולציה של HMGB1.
תפקידים של HMGB1 במחלות כבד חריפות
במחלות כבד חריפות כמו פגיעת כבד הנגרמת על ידי APAP, HMGB1 משמש כמתווך מרכזי של תגובות חיסוניות, המקדם את הגיוס של נויטרופילים ומקרופאגים, אשר מחמירים את הנזק לכבד. מסלול האיתות HMGB1-TLR4 היה מעורב במיוחד במפלים הדלקתיים בעקבות פגיעה בכבד. אסטרטגיות טיפוליות המכוונות ל-HMGB1, כגון נוגדנים חד שבטיים ומעכבי שחרורו, הראו הבטחה בהפחתת הנזק לכבד במודלים של בעלי חיים. באופן דומה, ב-HIRI, עיכוב שחרור HMGB1 היה יעיל בהפחתת נזקי כבד ודלקות, תוך שימת דגש על הפוטנציאל שלו כמטרה טיפולית.
תפקידים של HMGB1 במחלות כבד כרוניות
במחלות כבד כרוניות כמו NAFLD ו-ALD, HMGB1 ממלא תפקידים כפולים בהתאם לוקליזציה התאית שלו. HMGB1 חוץ-תאי מקדם מסלולים דלקתיים שמאיצים את ההתקדמות מסטאטוזיס פשוטה לצורות חמורות יותר כמו סטאטוהפטיטיס לא אלכוהולית (NASH). מבחינה תוך-תאית, נראה כי HMGB1 מגן מפני רעילות שומן על ידי שמירה על הומאוסטזיס אנדופלזמי (ER). בנוסף, בפיברוזיס בכבד, HMGB1 מפעיל תאי כבד (HSCs), תורם לתגובה הפיברוטית, בעוד שהאפנון שלו של התגובות החיסוניות באמצעות קיטוב מקרופאגים מחמיר עוד יותר את הפיברוזיס.
פוטנציאל טיפולי
לאור המעורבות הקריטית של HMGB1 בפתוגנזה של מחלות כבד, אסטרטגיות טיפוליות שמטרתן לווסת את השחרור, התפקוד או אינטראקציות הקולטן שלו זכו לעניין. נוגדנים נגד HMGB1, מעכבי מולקולות קטנות ותרכובות טבעיות כמו כורכומין וגליצירריזין מראים פוטנציאל להקלה על דלקת כבד ופיברוזיס. יתר על כן, התמקדות ב-PTMs ספציפיים של HMGB1, כגון אצטילציה ולקטילציה, מציעה אפיקים חדשים להתערבויות טיפוליות, במיוחד בטיפול בפיברוזיס בכבד וב-HCC.
מסקנות
HMGB1 הוא שחקן אינטגרלי במחלות כבד, המשפיע הן על מסלולים דלקתיים ופיברוטיים. תפקידיו בפגיעה חריפה בכבד, במצבים כרוניים ובסרטן הכבד הופכים אותו למטרה אבחנתית וטיפולית רבת ערך. מחקר מתמשך על מנגנוני האיתות של HMGB1, PTMs ואינטראקציות קולטן מבטיח להניב טיפולים חדשים למחלות כבד. עם זאת, נדרשים מחקרים קליניים נוספים כדי לממש את הפוטנציאל הטיפולי של מיקוד ל-HMGB1.
