פרסום חדש מאיר זרקור על HER3, חבר שנשקף מזמן במשפחת הקולטנים ERBB, וחושף את תפקידה הקריטי בהתקדמות הסרטן ועמידות לטיפול. לאחר שנחשב לשחקן פסיבי בגלל פעילותו הקינאזית החלשה, HER3 מוכר כעת כתורם עיקרי להישרדותם ולהפיץ של גידולים מוצקים שונים, כולל סרטן שד, ריאה, המעי הגס, הלבלב והגינקולוגי.
HER3 מתפקד באמצעות האינטראקציה שלו עם קולטני ERBB אחרים, ובמיוחד HER2, ויוצרים זוגות איתות חזקים המניעים את הישרדות התאים, התפשטות וגרורות. קומפלקסים מעומדים אלה מפעילים מסלולי מפתח במורד הזרם, כמו MAPK ו- PI3K/AKT, שניהם חיוניים בגידול תאי סרטן והתחמקות מאפופטוזיס. ביטוי יתר או מוטציה של HER3 בתאי הגידול מתואמים עם תוצאות חולים לקויות והתנגדות טיפולית, ומציב אותו כמטרה טיפולית בעלת ערך גבוה.
למרות פיתוח טיפולים מרובים ממוקדים HER3, מרבית היישומים הקליניים הניבו תוצאות צנועות. ההצלחה המוגבלת מיוחסת כעת לכישלון בהתאמה טיפולים לחולים עם איתות HER3 פעיל. באופן חיוני, רק תת -קבוצה של גידולים – כמו אלה עם מיזוג גנים NRG1 או ביטוי HER3 גבוה – מופיעים להגיב היטב, ומדגישים את הצורך בסמנים ביולוגיים חזויים להנחות את בחירת הטיפול. ללא ריבוד מטופל מדויק, טיפולים מבטיחים רבים נכללים בפוטנציאל שלהם.
המיקרו -סביבת הגידול ממלאת תפקיד מכריע בוויסות פעילות HER3. רכיבי סטרומה, ובמיוחד פיברובלסטים ותאי אנדותל בכבד, מפרישים גורמים המפעילים HER3 ללא תלות בליגנדים הידועים, התורמים להתנגדות לטיפול והישנות מחלות. זה מדגיש את החשיבות של התחשבות במנגנוני הפעלה לא גנטיים באסטרטגיות טיפול עתידיות.
מצומדות תרופות נוגדנים (ADCs) התגלו כגישה עוצמתית להתגבר על ההתנגדות. על ידי שילוב של נוגדנים של HER3- ממוקד HER3 עם עומסים ציטוטוקסיים, ADCs מבטלים באופן סלקטיבי תאי סרטן חיוביים ל- HER3 תוך צמצום רעילות מערכתית. עידוד תוצאות מוקדמות לסרטן השד והריאה המבטאים HER3 מדגים את הפוטנציאל שלהם לעצב מחדש טיפולים מכוונים HER3.
הסקירה קוראת גם לשלב פרופיל ביטוי HER3 לעיצוב ניסוי קליני וטיפול בחולים. שיטות גילוי מדויקות וטיפולים מונעי סמן ביולוגי עשויים להפוך את HER3 ממטרה כושלת לאבן יסוד של אונקולוגיה מדויקת.
מתוך הבנה טובה יותר של הביולוגיה שלה, האינטראקציה עם המיקרו-סביבה, והופעתם של טיפולים מהדור הבא, HER3 מוגדר מחדש כשחקן מרכזי בטיפול בסרטן-כזה שעשוי סוף סוף לספק את ההבטחה הארוכה שלו.
