Search
תרכובת ג'ינסנג נשית מבטיחה כטיפול באוסטיאופורוזיס

Gprc5a זוהה כיעד תרופתי פוטנציאלי לטיפול באוסטיאופורוזיס

אוסטאופורוזיס הוא מצב שלד שמוביל להיחלשות העצמות, מה שהופך אותן לנקבוביות, שבירות ונוטות להישבר. עצום של 8.9 מיליון שברים נגרמים על ידי אוסטאופורוזיס מדי שנה, כאשר שבר אחד מתרחש כל שלוש שניות! האוכלוסייה המזדקנת היא הפגיעה ביותר לאוסטאופורוזיס ראשונית, בהתחשב בשבריריותה, ולעתים קרובות, דורשת טיפול ותמיכה ארוכי טווח. ההתקדמות בתחום הבריאות והעלייה המקבילה באוכלוסייה המזדקנת העמיסו על המשאבים הזמינים, והדגישו את הצורך בטיפולים יעילים נגד אוסטאופורוזיס.

אינדוקציה של איתות הורמון פארתירואיד (PTH) באמצעות הפפטיד שמקורו ב-PTH – teriparatide, הוכיחה השפעות חזקות לקידום עצם בחולים עם אוסטאופורוזיס. השפעות אלו מתווכות על ידי אוסטאוגנזה, תהליך יצירת העצם הכולל התמיינות והבשלה של תאים יוצרי עצם הנקראים אוסטאובלסטים. עם זאת, אינדוקציה של PTH קשורה גם בהתמיינות של מקרופאגים לאוסטאוקלסטים, שהם תאים מיוחדים האחראים על ספיגת העצם. למרות ששיפוץ עצם על ידי אוסטאובלסטים ואוסטאוקלסטים הוא חיוני לשמירה על בריאות השלד, התמיינות אוסטאוקלסטים הנגרמת על ידי PTH יכולה להפחית את יעילות הטיפול בחולים עם אוסטאופורוזיס. עם זאת, מנגנונים מולקולריים מדויקים העומדים בבסיס הפעולה הכפולה של איתות PTH בשיפוץ עצם אינם מובנים היטב.

כדי לגשר על הפער הזה, פרופסור Tadayoshi Hayata וגב' Chisato Sampei, מאוניברסיטת טוקיו למדע, יחד עם עמיתיהם, ערכו סדרה של ניסויים לזיהוי גני מטרה שניתן לסמים במורד הזרם של איתות PTH באוסטאובלסטים. הסבר הרציונל מאחורי המחקר שלהם שפורסם ב-20 במאי, 2024, ב- כתב עת לפיזיולוגיה תאיתאומר המחבר המקביל, פרופ' חייטה, "ביפן מעריכים כי 12.8 מיליון בני אדם, או אחד מכל עשרה אנשים, סובלים מאוסטאופורוזיס, שעלולה להרע את איכות חייהם באופן משמעותי. Teriparatide מסווגת כתרופה המקדמת יצירת עצם, אך היא גם מקדמת את ספיגת העצם, אשר עשוי להגביל את היווצרות העצם עם זאת, היקף פעולתה התרופתי אינו ידוע".

החוקרים טיפלו בתאי אוסטאובלסט של עכברים מתורבתים בטריפארטיד. לאחר מכן הם העריכו את השינויים בביטוי הגנים שנגרמו על ידי PTH הן בתאי התרבית והן בתאי העצם שבודדו מעצם הירך של החיות המטופלות, באמצעות ניתוח מתקדם של רצף RNA. בין מספר גנים בעלי ויסות מוגברת, הם זיהו גן חדש המושרה על ידי PTH – 'Gprc5a', המקודד לקולטן צמוד חלבון G יתום, אשר נחקר בעבר כמטרה טיפולית. עם זאת, תפקידו המדויק בהתמיינות אוסטאובלסטים לא הובן במלואו.

ידוע כי אינדוקציה של PTH מפעילה את מסלולי האיתות המחזוריים של אדנוזין מונופוספט (cAMP) ושל חלבון קינאז C (PKC). מעניין לציין שהצוות מצא כי בנוסף לאינדוקציה של PTH, הפעלה של cAMP ו-PKC הביאה גם לביטוי יתר של Gprc5a, אם כי במידה פחותה, מה שמדגיש את המעורבות הפוטנציאלית של מסלולים מולקולריים אחרים. יש לציין, שיפור ויסות של Gprc5a דוכא עם עיכוב שעתוק, אך לא הושפע לאחר דיכוי סינתזת החלבון, דבר המצביע על כך Gprc5a ניתן לתעתוק מוקדם בתגובה לאיתות PTH ומשמש כגן מטרה ישיר.

יתר על כן, החוקרים בחנו את ההשפעה של Gprc5a הורדת ויסות על התפשטות ובידול אוסטאובלסטים. יש לציין, בעוד שהשראת PTH לבדה לא השפיעה על התפשטות התאים, Gprc5a נוק-דאון הביא לעלייה בביטוי של גנים הקשורים למחזור התא וסמני התמיינות אוסטאובלסטים. ממצאים אלו מצביעים על כך ש-Gprc5a מדכא שגשוג ובידול אוסטאובלסטים.

בצלילה עמוקה יותר לתוך המנגנונים המולקולריים העומדים בבסיס ההשפעות של Gprc5a, באוסטאוגנזה המושרה על ידי PTH, החוקרים זיהו קינאז 3 דמוי קולטן Activin (ALK3) – קולטן למסלול איתות של חלבון מורפוגנטי (BMP), כשותף לאינטראקציה של Gprc5a. בהתאם לספקולציות שלהם, ביטוי יתר של Gprc5a אכן, הוביל לדיכוי איתות BMP באמצעות קולטנים כולל ALK3.

בסך הכל, ממצאים אלה חושפים ש-Gprc5a – גן מטרה חדשני של PTH, מווסת באופן שלילי את התפשטות האוסטאובלסטים והתמיינות, על ידי דיכוי חלקי של איתות BMP. לפיכך, ניתן לרדוף אחרי Gprc5a כיעד טיפולי חדשני תוך תכנון טיפולים נגד אוסטיאופורוזיס. המחקר שופך אור על התהליך המורכב של שיפוץ עצם ומסביר את ההשפעות מעודדות וספיגת עצם של איתות PTH.

"המחקר שלנו מראה ש-Gprc5a עשוי לתפקד כגורם משוב שלילי להשפעה מעודדת יצירת עצם של טריפארטיד. דיכוי תפקוד Gprc5a עשוי, אם כן, להגביר את היעילות של טריפארטיד בחולים שאינם מגיבים. בעתיד, אנו מקווים שהמחקר שלנו יוביל לשיפור איכות החיים ואריכות חיים בריאה לאנשים הסובלים מאוסטיאופורוזיס", מסכם פרופ' חייטה.

גם אנחנו מקווים שממצאים אלו יסללו את הדרך לפיתוח טיפולים יעילים שיכולים לשפר את חייהם של אנשים החיים עם אוסטיאופורוזיס.

דילוג לתוכן