גל חדש של עניין מדעי הוא זרקור GOT2-טרנסמינאז 2 גלוטמי-אוקסלו-אצטטי-כמטרה טיפולית משכנעת במאבק בסרטן הלבלב, אחד ממאירות הקטלנית והעמידה ביותר. אנזים מיטוכונדריאלי זה, המוטבע עמוק במטבוליזם של גלוטמין, ממלא תפקיד מרכזי בשמירה על הישרדות ותאי סרטן. על ידי ויסות המעבורת Malate-aspartate, GOT2 שומרת על איזון redox סלולרי, מייצרת ביניים מטבוליים חיוניים ומשפיעה על מסלולי ייצור אנרגיה שמדלקים את התפשטות הגידול.
בניגוד לגישות קונבנציונאליות העומדות לרוב בהתנגדות או ליעילות לקויה, המיקוד GOT2 מציע אסטרטגיה רב-ממושכת. פעילותה קשורה קשר הדוק לייצור אספרטט ו- α-ketoglutarate, חיוני לנווקליאוטידים וביוסינתזה של חלבון וליצור ATP. תפוקות מטבוליות אלה חיוניות במיוחד לתאי סרטן הלבלב, הנשענים על מסלול מטבולי גלוטמין מובהק ולא קנוני המונע לעתים קרובות על ידי מוטציות KRAs אונקוגניות. עיכוב GOT2 משבש את המסלול הזה, מה שמוביל להתמוטטות בשיווי משקל redox והצטברות של מיני חמצן תגובתי, ובכך מפעיל זיהוי סלולרי ואובדן יכולת התפשטות.
משמעות האנזים משתרעת מעבר לחילוף החומרים. תגליות אחרונות חשפו פונקציה גרעינית בלתי צפויה של GOT2, שם היא פועלת כטרנספורטר של חומצות שומן המפעילה PPARΔ, גורם שעתוק המעורב בוויסות חיסוני. על ידי קידום הביטוי של גנים כמו PTGS2, CSF1 ו- REG3G, GOT2 מטפח מיקרו-סביבתית חיסונית, מעכב הסתננות לתאי T ותמיכה בהתחמקות חיסונית של גידול. פונקציות כפולות אלה מיקמות GOT2 כלנשפין בצומת התכנות המטבולית ודיכוי החיסון, ומדגישים את ערעורו כמטרה לטיפולים משולבים חדשים.
למרות תפקידו הקריטי, גידולים בלבלב מראים מנגנוני התנגדות אדפטיביים. תאים סרטניים מסוימים עוקפים אובדן GOT2 באמצעות מקרופינוציטוזיס או על ידי רכישת מטבוליטים מפיברובלסטים הקשורים לסרטן, ומאפשרים להם לחדש את האספרטט באופן עצמאי. הבנת מסלולי ההתנגדות והנגד הללו חיונית למיטוב טיפולים מבוססי GOT2.
המרדף אחר מעכבי GOT2 אפקטיביים נמשך, כאשר מועמדים מוקדמים מבטיחים כמו אמינו אוקסיצטט מראים פוטנציאל. על מחקר עתידי לשכלל תרכובות אלה ולחקור את שילובם עם אימונותרפיות או טיפולים עם מודולציה של רדוקס.
