GLP-2 מווסת את התיאבון על ידי השפעה על תקשורת מעי-מוח ותנועתיות מערכת העיכול

הבנה כיצד GLP-2 שולט בתיאבון יכולה לפתוח אסטרטגיות חדשות למאבק בהשמנת יתר, להציע תקווה לטיפולים יעילים יותר.

מחקר: המעורבות האפשרית של פפטיד-2 דמוי גלוקגון בוויסות צריכת המזון דרך ציר המעי-מוח. קרדיט תמונה: Pixel-Shot / Shutterstock

בסקירה שפורסמה לאחרונה בכתב העת חומרים מזיניםחוקרים בחנו את התפקיד הפוטנציאלי של פפטיד-2 דמוי גלוקגון (GLP-2) בוויסות צריכת המזון באמצעות אפנון הפעילות המוטורית של מערכת העיכול ואותות השובע ההיקפיים דרך ציר המעי-מוח.

רֶקַע

ויסות מחזור הרעב-שובע כרוך באינטראקציות מורכבות בין אותות מרכזיים והיקפיים, המשולבים בעיקר בהיפותלמוס, במיוחד בגרעין הקשתי. שתי אוכלוסיות עצביות בגרעין הקשתי – Neuropeptide Y (NPY)/חלבון קשור לאגוטי (AgRP) (orexigenic) ו-pro-opiomelanocortin (POMC)/תעתיק מוסדר קוקאין ואמפטמין (CART) (anorexigenic) – מגיבות לאותות של רקמת השומן, הלבלב והמעי, משפיעים על צריכת המזון ומאזן האנרגיה. הורמוני מעיים כמו GLP-1, Cholecystokinin (CCK) ו-Peptide YY (PYY) משפיעים על מנגנונים מרכזיים והיקפיים כאחד, כולל פעילות מוטורית קיבה, כדי לווסת את השובע.

ההשפעות המרכזיות לעומת ההיקפיות של GLP-2 ממלאות תפקיד משמעותי בהשפעתו הכוללת על צריכת המזון. בעוד שההשפעות האנורקסיגניות המרכזיות של GLP-2 מתווכות בעיקר באמצעות פעולתו על מסלול המלנוקורטין ההיפותלמוס, ההשפעות ההיקפיות שלו על תנועתיות הקיבה וספיגת חומרים מזינים משפיעות עוד יותר על השובע. הבנת המנגנון הכפול הזה חיונית לפיתוח התערבויות טיפוליות.

דרוש מחקר נוסף כדי להבין היטב את המנגנונים שבאמצעותם GLP-2 משפיע על הפעילות המוטורית של מערכת העיכול ותפקידו הפוטנציאלי בוויסות צריכת המזון, מה שעלול להוביל לגישות טיפוליות חדשות להשמנה.

ייצוג סכמטי של המנגנונים העיקריים שבאמצעותם הורמוני המעי עשויים להשפיע על מבנים היפותלמוסים כדי לגרום להשפעות אנורקסיגניות. קווים סגולים (מחזור הדם); קווים ירוקים (סיבי עצב); ו-EECs (תאים אנטרואנדוקריניים).

ציר בטן-מוח ואותות שובע

הורמונים שמקורם במעיים יכולים להשפיע על צריכת המזון באמצעות מנגנונים שונים. נתיב בולט אחד כרוך בעצב הנרתיק, שבו הקולטנים הממוקמים ברירית המעי מפעילים את הסיבים הנעים הנרתיקים. אותות אלה עוברים אל ההיפותלמוס דרך הגרעין tractus solitarius (NTS). הורמונים כמו GLP-1, CCK ו-PYY ידועים בהשפעותיהם על תנועתיות מערכת העיכול והיצירה שלאחר מכן של אותות שובע. ריקון קיבה והתאמה לקיבה הם שני תהליכים מרכזיים המעורבים באותות אלה. התרוקנות איטית יותר של הקיבה, למשל, מגבירה את השובע על ידי הארכת נוכחות המזון בקיבה, תכונה הנראית בדרך כלל אצל אנשים שמנים עם קצב התרוקנות מהיר יותר.

לעומת זאת, ההשפעות של GLP-2 על צריכת המזון מווסתות הן באופן מרכזי, באמצעות הפעלת הקולטן למלנוקורטין-4 (MC4-R), והן באופן היקפי, על ידי עיכוב ריקון הקיבה דרך מסלולים אפרנטיים ואגליים. אפנון כפול זה מציע ש-GLP-2 עשוי לפעול כמווסת דו-כיוונית בתוך ציר המעי-מוח, ולהשפיע על צריכת המזון באמצעות מנגנונים מרכזיים והיקפיים כאחד.

GLP-2: מקור ותפקוד

GLP-2 הוא פפטיד בן 33 חומצות אמינו המיוצר בעיקר במעיים על ידי תאי L (תאי מעי המשחררים הורמונים לוויסות העיכול והתיאבון) ומתבטא גם במוח. גם GLP-1 וגם GLP-2 נגזרים מחלבון פרוגלוקגון. בעוד ש-GLP-1 ידוע יותר בתפקידו בקידום שובע והגברת הפרשת אינסולין, תפקידו של GLP-2 בוויסות תנועתיות מערכת העיכול וקידום צמיחת המעי הוא גם משמעותי. בניגוד ל-GLP-1, זמן מחצית החיים של GLP-2 הוא קצר עקב פירוק מהיר על ידי האנזים dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV). לפיכך, אנלוגים עמידים ל-DPP-IV של GLP-2 פותחו לשימושים טיפוליים, במיוחד בטיפול בתסמונת המעי הקצר (SBS).

משחק הגומלין בין GLP-2 למיקרוביוטה של ​​המעי הוא עוד תחום עניין מתפתח. מחקרים אחרונים מצביעים על כך שמיקרוביוטה במעיים יכולה להשפיע על הפרשת GLP-2, ובכך להשפיע בעקיפין על צריכת המזון. קשר זה מדגיש את הפוטנציאל של טיפולים ממוקדי מיקרוביוטה כדי לווסת את רמות GLP-2, וכתוצאה מכך, לווסת את התיאבון ואת איזון האנרגיה.

GLP-2 ותנועתיות מערכת העיכול

הוכח כי GLP-2 משפיע על התנועתיות של מערכת העיכול. במחקרים בבעלי חיים, מתן GLP-2 הביא לעיכוב בריקון הקיבה והפחתת התנועתיות האנטראלית, אשר מאמינים כי תורמת להגברת השובע ולהפחתת צריכת המזון. השפעה זו מתווכת ככל הנראה על ידי מערכת העצבים המרכזית, במיוחד באמצעות הפעלה של קולטן מלנוקורטין-4 (MC4-R). בנוסף, עצב הוואגוס עשוי למלא תפקיד, שכן קולטני GLP-2 נמצאו על נוירונים אפרנטיים ואגליים, דבר המצביע על מסלול שדרכו אותות GLP-2 יכולים להשפיע על ויסות צריכת המזון.

ממצאים סותרים במחקר GLP-2

למרות הממצאים המבטיחים הללו, מחקר על GLP-2 הביא תוצאות סותרות, במיוחד בבני אדם. בעוד שמחקרים מסוימים בבעלי חיים מדגימים דיכוי תיאבון משמעותי ועיכוב בריקון הקיבה לאחר מתן GLP-2, השפעות דומות לא נצפו באופן עקבי בניסויים בבני אדם. מתן היקפי של GLP-2 באנשים בריאים לא הראה השפעה משמעותית על התיאבון או השובע לאחר הארוחה, מה שמדגיש את הצורך בחקירה נוספת של מנגנוני הפעולה ויישומים טיפוליים פוטנציאליים של GLP-2 באוכלוסיות אנושיות.

GLP-2 ומערכת העצבים האנטרית

GLP-2 משפיע גם על מערכת העצבים האנטרית על ידי מווסת העברה עצבית מעכבת ומעוררת. הפפטיד גורם להרפיית קיבה על ידי הגברת שחרור תחמוצת החנקן (NO) ופפטיד מעי vasoactive (VIP), שני נוירוטרנסמיטורים מעכבים עיקריים. נוירוטרנסמיטורים אלו גורמים להרפיית שרירים חלקים במערכת העיכול, מאטים את התנועתיות ותורמים לעיכוב בריקון הקיבה. זה יכול להסביר מדוע GLP-2, למרות קידום ספיגת חומרים מזינים, עדיין יכול לשחק תפקיד בהפחתת צריכת המזון על ידי הארכת זמני מעבר הקיבה.

תפקיד המיקרוביוטה של ​​המעי בתפקוד GLP-2

בנוסף להשפעותיו הישירות על תנועתיות מערכת העיכול, האינטראקציה של GLP-2 עם מיקרוביוטה של ​​המעי ממלאת תפקיד מכריע בהשפעתה הכוללת על צריכת המזון וההומאוסטזיס האנרגיה. הוכח ששינויים בהרכב המיקרוביוטה של ​​המעי משפיעים על הפרשת GLP-2, ובכך משפיעים על שחרור הורמונים אנורקסיניים ומשנים את אותות השובע. קשר זה מצביע על כך שהתמקדות במיקרוביוטה של ​​המעי יכולה להיות אסטרטגיה בת קיימא להגברת הפוטנציאל הטיפולי של GLP-2, במיוחד בניהול השמנת יתר והפרעות מטבוליות קשורות.

התפקיד הכפול של GLP-2 בספיגת חומרים מזינים ובשובע

היבט מרגש אחד של GLP-2 הוא תפקידו הכפול בשיפור ספיגת חומרי הזנה וקידום שובע. מצד אחד, GLP-2 תומך בצמיחה ובתיקון של רירית המעי ומקל על ספיגת חומרים מזינים, במיוחד של גלוקוז, חומצות שומן וחומצות אמינו. מצד שני, הוא מדכא את צריכת המזון על ידי האטת ריקון הקיבה והגברת השובע. שני התפקידים הללו עשויים להיראות סותרים, אך אפנון אותות השובע וזמן העיכול הממושך יכולים להציע מנגנון מאוזן בהומאוסטזיס אנרגטי.

הפוטנציאל הטיפולי של GLP-2

תפקידו של GLP-2 בוויסות צריכת המזון ותנועתיות מערכת העיכול מהווה יעד טיפולי פוטנציאלי למצבים כמו השמנת יתר. בעוד שאנלוגים של GLP-1 כבר נמצאים בשימוש בטיפול בהשמנת יתר, היכולת של GLP-2 להשפיע על איתות מעי-מוח ולדחות את ריקון הקיבה יכולה להשלים טיפולים אלה. במחקרים פרה-קליניים, הוכח כי GLP-2 מדכא תיאבון ומעכב את ריקון הקיבה בבעלי חיים, אך השפעות דומות לא הוכחו באופן עקבי בבני אדם.

מַסְקָנָה

ל-GLP-2 תפקיד רב-צדדי בוויסות צריכת המזון באמצעות השפעותיו על תנועתיות מערכת העיכול ועל ציר המעי-מוח. GLP-2 יכול לתרום לבקרת צריכת מזון לטווח קצר ולטווח ארוך על ידי אפנון ריקון הקיבה והשפעה על אותות השובע. עם זאת, התוצאות הסותרות שנצפו במחקרים בבני אדם מדגישים את הצורך במחקר נוסף כדי להבין במלואו את היישומים הטיפוליים הפוטנציאליים שלו. הפוטנציאל הטיפולי שלו להשמנה והפרעות מטבוליות נלוות מחייב בדיקה נוספת. תפקידו הכפול של הפפטיד בקידום ספיגת חומרים מזינים ושליטה על השובע הופך אותו למועמד מבטיח לטיפולים עתידיים המכוונים לבריאות מטבולית. יחסי הגומלין המורכבים בין GLP-2, ציר המעי-מוח והמיקרוביוטה של ​​המעי מוסיף שכבה נוספת של עניין ליישומים הטיפוליים הפוטנציאליים שלו.