הניסוי חושף את הפוטנציאל של פילגוטיניב להגדיר מחדש את הטיפול במחלת קרוהן על ידי מתן הפוגה מתמשכת ותוצאות בטיחות משופרות עבור חולים ברחבי העולם.
לִלמוֹד: יעילות ובטיחות של פילגוטיניב כטיפול אינדוקציה ותחזוקה במחלת קרוהן (DIVERSITY): ניסוי שלב 3, כפול סמיות, אקראי, מבוקר פלצבו. קרדיט תמונה: Lightspring / Shutterstock.com
במחקר שפורסם לאחרונה ב The Lancet Gastroenterology & Hepatologyחוקרים מעריכים את היעילות והבטיחות של פילגוטיניב, מעכב מועדף של יאנוס קינאז (JAK) 1, כטיפול אינדוקציה ותחזוקה בחולים עם מחלת קרוהן פעילה בינונית עד חמורה.
טיפולים נוכחיים למחלת קרוהן
מחלת קרוהן מאופיינת בדלקת טרנס-מורלית המשפיעה באופן משמעותי על הרווחה הפיזית, הפסיכולוגית והחברתית של אנשים שנפגעו. הטיפולים הנוכחיים מטרתם לגרום ולתחזק רמיסיה קלינית ואנדוסקופית, לשפר את איכות החיים הקשורה לבריאות ולהפחית את שיעורי הנכות.
שיעורי תרופות נפוצים המשמשים לטיפול במחלת קרוהן כוללים קורטיקוסטרואידים, אימונומודולטורים וטיפולים ביולוגיים המכוונים לגורם נמק גידול (TNF), תת-יחידות אינטרלוקין (IL) או אינטגרינים. למרות שתרופות ביולוגיות שיפרו את תוצאות המטופל, הן קשורות לאתגרים רבים, כולל אי תגובה ראשונית, אובדן משני של יעילות וחששות בטיחותיים.
לפיכך, נותר צורך דחוף בפיתוח טיפולים אלטרנטיביים עם מנגנוני פעולה חדשים לניהול מחלה מתישה זו. מעכבי JAK, כולל upadacitinib, מראים הבטחה; עם זאת, מחקר נוסף חיוני לפיתוח אפשרויות טיפול יעילות, עמידות ונסבלות היטב.
לגבי המחקר
המחקר הנוכחי דן בממצאים של ניסוי קליני שלב שלישי שנערך על פני 371 מרכזים ב-39 מדינות. הניסוי הקליני פעל בהתאם להנחיות השיטות הקליניות הטובות ולהצהרת הלסינקי, עם אישורים אתיים והסכמה מדעת שהושגה.
משתתפי מחקר בין גיל 18 ל-75 עם ציון של מדד פעילות מחלת קרוהן (CDAI) בין 220 ל-450, מחלה פעילה שאושרה על ידי ציון אנדוסקופי פשוט למחלת קרוהן (SES-CD), וקריטריונים ספציפיים לכאבי בטן ותדירות צואה היו זכאי. בדיקות מעבדה העריכו פרמטרים כבדיים, כליות והמטולוגיים.
המטופלים חולקו על סמך חשיפה לטיפול ביולוגי קודם. חולים תמימים ביולוגיים נרשמו למחקר אינדוקציה א', וחולים בעלי ניסיון ביולוגי נרשמו למחקר ב'.
החולים חולקו באקראי לקבלת 200 מ"ג או 100 מ"ג פילגוטיניב או פלסבו למשך 11 שבועות. מגיבים שהשיגו הפוגה קלינית או אנדוסקופית חולקו מחדש באקראי להמשיך במינון פילגוטיניב או פלסבו במחקר תחזוקה בן 58 שבועות.
העיוורון נשמר לאורך כל תקופת המחקר. יעילות Filgotinib נמדדה על ידי הפוגה קלינית ושיעורי תגובה אנדוסקופיים.
בטיחות הטיפול נוטרה באמצעות תופעות לוואי והערכות פרמקוקינטיות. ניתוחים סטטיסטיים הבטיחו הערכה מדויקת על ידי מתן הערכה מקיפה של הפוטנציאל הטיפולי של פילגוטיניב בניהול מחלת קרוהן.
ממצאי המחקר
בין ה-31 באוקטובר 2016 ל-11 בנובמבר 2022, נבדקו 2,634 מטופלים לזכאות למחקרי האינדוקציה, 707 ו-665 מהם נרשמו למחקרי זירוז A ו-B, בהתאמה. משתתפי המחקר חולקו אקראית לקבלת פילגוטיניב 200 מ"ג של פילגוטיניב, 100 מ"ג או פלסבו למשך 11 שבועות.
שיעורי ההשלמה היו 89% במחקר א' ו-84% במחקר ב'. בשבוע 11, 335 חולים שטופלו בפילגוטיניב חולקו מחדש באקראי למחקר התחזוקה לצד 146 חולים שטופלו בפלסבו, 48% מהם השלימו את שלב התחזוקה של 58 שבועות .
הדמוגרפיה הבסיסית והמאפיינים הקליניים היו מאוזנים בדרך כלל בין קבוצות הטיפול בכל המחקרים. מחקר אינדוקציה א' כלל 75% משתתפים לבנים, 20% אסייתים ו-2% שחורים או אפרו-אמריקאים, בעוד שמחקר ב' כלל 78% משתתפים לבנים, 12% אסייתים ו-3% שחורים או אפרו-אמריקאים. שיעור החולים בעלי ניסיון ביולוגי היה גבוה יותר במחקר B בהשוואה למחקר A ב-99% ו-46%, בהתאמה.
במחקר אינדוקציה A, 200 מ"ג Filgotinib הביאו לשיעור גבוה יותר אך לא מובהק סטטיסטית של הפוגה קלינית (PRO2) ותגובה אנדוסקופית בהשוואה לפלסבו. במחקר ב', 200 מ"ג פילגוטיניב השיג שיפורים מובהקים סטטיסטית ברמיסיה קלינית של PRO2 ב-11.9% אך לא בתגובה אנדוסקופית.
נקודות קצה משניות, כולל הפוגה קלינית CDAI, הראו מובהקות נומינלית בשני המחקרים עבור 200 מ"ג Filgotinib. במחקר התחזוקה, 200 מ"ג פילגוטיניב השיגה ביצועים גבוהים יותר מהפלצבו בהפוגה קלינית של PRO2, בתגובה אנדוסקופית ובהפוגה קלינית של PRO2 מתמשכת.
פרופילי הבטיחות היו דומים בין הקבוצות, כאשר רוב תופעות הלוואי הנובעות מהטיפול (TEAE) קלות או בינוניות. TEAEs נפוצים כללו כאבי בטן, כאבי ראש ובחילות.
TEAEs חמורים דווחו בשיעורים דומים בקבוצות טיפול במחקר א', אך היו גבוהים יותר עבור 100 מ"ג פילגוטיניב במחקר ב'. נקבים במערכת העיכול שדווחו בשני מחקרי האינדוקציה נקבעו כלא קשורים לטיפול.
במחקר התחזוקה, דווח על תופעות TEAE חמורות יותר עם 200 מ"ג פילגוטיניב וכללו החמרות מחלת קרוהן. לא אירעו מקרי מוות במחקרי אינדוקציה או תחזוקה. חריגות מעבדה, זיהומים ונתונים פרמקוקינטיים תמכו בפרופיל הבטיחות.
מסקנות
הניסוי הקליני הנוכחי הוכיח כי 200 מ"ג פילגוטיניב הוא טיפול יעיל למחלת קרוהן. היא עמדה בנקודות קצה תחזוקה משותפות של הפוגה קלינית של PRO2 ותגובה אנדוסקופית למרות שלא עמדה בנקודות הקצה של אינדוקציה. שיעורי תגובה גבוהים של פלצבו, שניתן לייחסם לשימוש בקורטיקוסטרואידים, והכללת חולים קשים לטיפול עשויים השפיעו על התוצאות. יחד, 200 מ"ג פילגוטיניב נסבל היטב, ללא דאגות בטיחות חדשות, ובכך התיישר עם פרופיל הבטיחות הקבוע שלו.
