קשה מאוד לאפיין נגעים מקדימים של סרטן הלבלב באמצעות הדמיית תהודה מגנטית (MRI). אבל כעת, במחקר חדש, חוקרים בראשות נועם שמש וקרלוס בילריירו – בהתאמה ראש מעבדת ה-MRI הפרה-קלינית ב-Champalimaud Research ורופא במחלקה הרדיולוגית של המרכז הקליני Champalimaud – הראו, לראשונה, שצורה מסוימת של MRI, הנקרא Diffusion Tensor Imaging (DTI), מסוגל לזהות בצורה חזקה נגעים טרום ממאירים בלבלב. המחקר שלהם, שעשוי לפתוח את הדרך לאבחון קליני מוקדם באנשים בסיכון, כמו גם להערכת טיפול בסרטן הלבלב, מתפרסם היום (13 בדצמבר 2024) בכתב העת רדיולוגיה חוקרת.
סרטן הלבלב הוא הגורם השלישי המוביל למקרי מוות הקשורים לסרטן בארה"ב והשישי בפורטוגל. כאשר המחלה עדיין מקומית, שיעור ההישרדות המשוער לחמש שנים הוא 44%, על פי נתונים סטטיסטיים עדכניים של המכון הלאומי לסרטן בארה"ב. אבל ברגע שהוא שלח גרורות, נתון זה יורד לסביבות 3%.
למרבה הצער, התסמינים של סרטן הלבלב (כאבי בטן, ירידה בלתי מוסברת במשקל, סוכרת חדשה, צהבת וכו') אינם ספציפיים ומתבלבלים בקלות עם אלו של מחלות אחרות. וכאשר מופיעים התסמינים, הסרטן נמצא, בדרך כלל, כבר בשלב מתקדם, בלתי ניתן לניתוח.
תשעים וחמישה אחוזים ממקרי סרטן הלבלב הם מה שנקרא אדנוקרצינומות דוקטליות של הלבלב (PDAC), ורבים מהם מתפתחים מנגע מבשר הנקרא ניאופלסיה תוך-אפיתלית של הלבלב (PanIN). זה הופך את איתור נגעים טרום ממאירים עבור PDAC – כלומר, בעיקר PanINs – קריטי לאבחון המחלה בשלב מוקדם ולהבנת הביולוגיה של PanIN.
אלא שבניגוד למה שקורה, למשל, עם סרטן המעי הגס, שבו ניתן לראות בקלות פוליפים מבשרי סרטן בקולונוסקופיה ומוסרים אותם, הבעיה עם סרטן הלבלב נעוצה בהיעדר כלי אבחון לא פולשניים לזיהוי מוקדם של PanINs . זה גם מונע את החקירה של הביולוגיה של PanIN ושל יצירת גידולי הלבלב בבני אדם.
"זיהוי נגעים מקדימים ל-PDAC, בעיקר (…) PanINs, כותבים המחברים במאמרם, "יכול לספק הזדמנויות לאבחון מוקדם ולפיתוח של טיפולים יעילים יותר."
שימוש חדש לשיטה קיימת
עם זאת, הם מוסיפים, "PanINs אינם מאובחנים על פי שיטות הדמיה עכשוויות. (…) יש צורך דחוף בפיתוח שיטות הדמיה לאבחון ואפיון PanIN, שיוכלו לאפשר אבחון מוקדם לפני הקמת PDAC".
זו בדיוק הייתה המטרה של המחקר החדש. ומה שהחוקרים גילו זה שאפשר לזהות PanINs באמצעות צורה של MRI הנקראת דיפוזיה טנסורית, או DTI. "DTI היא שיטה הנשענת על דיפוזיה של מולקולות מים בתוך הרקמות. מכיוון שמולקולות המים מתפזרות בתוך התאים וחוות אינטראקציות עם דפנות תאים וחפצים מיקרוסקופיים אחרים, הן משמשות כחומר מעקב אנדוגני למיקרו-מבנה של רקמות", אומר נועם שמש. .
MRI טנזור דיפוזיה משמש בדרך כלל להדמיית המוח, אך זה לא מונע את השימוש בו באיברים אחרים. זה הומצא לפני 30 שנה, אז זה לא חדש, וזה דבר טוב אם יש ליישם אותו על חולים אנושיים.
זו לא שיטה חדשה – היא פשוט מעולם לא יושמה בהקשר של נגעים מבשרי סרטן הלבלב".
נועם שמש, מרכז אלמוני בשמפלימו
"זה היה קרלוס (בילריירו, המחבר הראשון של המחקר)", הוא ממשיך, "שבא לראות אותי עם הרעיון הזה". הם ישבו יחד וניסו להבין איזו שיטת MRI יכולה להבדיל PanINs, ולהבדיל אותם מציסטות פשוטות, שפירות, לבלב. "עשינו מחקר שלם על זה עם (מחברת-שותף) טניה קרוואלו, מהפלטפורמה ההיסטולוגית של קרן Champalimaud. היא הייתה מאוד מועילה בזה – הבנו שיש שינויים במבנה המיקרו של הרקמה עקב PaniINs אלה. ו במעבדה שלי, הדמיה של שינויים מיקרו-מבניים זה מה שאנחנו יודעים לעשות הכי טוב", מציין שמש.
"עבודה זו התאפשרה רק בשל המומחיות המשולבת של צוות רב תחומי של חוקרים בראשות נועם שמש, המורכב מרדיולוגים ופתולוגים, מהנדסי MRI ומדענים ופתולוגים וטרינרים", מוסיף קרלוס בילריירו.
מכיוון שהחוקרים פתחו בשיתוף הפעולה הזה בין מדענים וקלינאים מתוך מחשבה על תרגום למרפאות, האסטרטגיה היעילה ביותר הייתה למעשה לבדוק שיטה שכבר קיימת, במקום לפתח משהו חדש לגמרי – ולא מוכח. "למטרות תרגום, זה תמיד מאוד שימושי ויעיל אם אתה יכול לשנות או להתאים שיטה קיימת במקום לפתח אחת", מסביר שמש. "בכל סורק MRI כבר מיושמת השיטה הזו. רק הדרך שבה השתמשנו בה היא קצת חדשה".
הצוות הצליח לזהות, באמצעות DTI, את השינויים המיקרו-סטרוקטורליים המאפיינים PanINs בדגימות רקמת הלבלב in vivo לעכברים מהונדסים הנוטים לפתח נגעים אלו. "דיפוזיה נותנת לתמונות רמת ניגודיות שמאפשרת לנו לומר, "אוי, כנראה מסתתר PanIN בפיקסלים האלה", מציין שמש.
של עכברים ודגימות אנושיות
החוקרים התחילו בהדמיה של דגימות רקמת לבלב טרנסגניות של עכברים באחד מסורקי ה-MRI החזקים בעולם, שמעבדת שמש רכשה ב-2015: מכונת MRI בעלת שדה אולטרה-גבוה 16.4 טסלה. לשם השוואה, סורקי 1.5T או 3T משמשים בדרך כלל בפרקטיקה הקלינית.
לאחר מכן הם עימתו את תמונות ה-DTI של כל דגימה עם ניתוח היסטולוגי של אותה דגימה, כדי לקבוע אם הנגעים (שינויים מיקרו-סטרוקטורליים) שהם ראו תואמים לנגעים שנראו בהיסטולוגיה של הדגימות. הם התאימו – ובדיוק רב. היסטולוגיה מורכבת מהדמיה, מתחת למיקרוסקופ, של פרוסות דקות של רקמה מוכנה (למשל, מביופסיה), כדי לראות את מבנה התאים והרקמות ולקבוע את אופיו של הגידול.
"באמצעות הפוטנציאלים של ציוד ה-MRI המתקדם שיש לנו במעבדה שלנו, הצלחנו לפתח טכניקת מיקרוסקופיה תהודה מגנטית המאפשרת לנו להשוות ישירות בין התמונות שהתקבלו עם שקופיות היסטולוגיות", אומר קרלוס בילריירו. "טכניקה זו אפשרה לנו להדגים שרצפי דיפוזיה מתקדמים – DTI – מסוגלים לזהות נגעים טרום ממאירים של סרטן הלבלב."
הצוות עוד הראה שניתן לזהות את הנגעים in vivo בעכברים המהונדסים. "עשינו את זה עם המגנט הגדול השני שלנו, סורק טסלה 9.4", מסביר שמש. "ולמעשה, צילמנו גם את העכברים בנקודות זמן מרובות בסורק קטן של טסלה שברשותנו", דבר המקביל למכשיר MRI קליני.
לבסוף, הם צילמו דגימות רקמה אנושית. "השגנו דגימות ממטופלים והראינו שהתוצאות שלנו מוכללות על בני אדם", אומר שמש. "לקחנו חלקים מהלבלב האנושי וסרקנו אותם באותו אופן שעשינו את דגימות העכברים. ההיסטולוגיה והפתולוגיה של הדגימות הראו ש-DTI יעיל ויעיל גם לאיתור נגעים אנושיים".
"העבודה שלנו מייצגת הוכחה לקונספט, ומספקת בסיס לעשות ניסוי בפועל על בני אדם, על חולים עם שיטה שכבר מיושמת בעצם", הוא מסכם.
מחקרים נוספים נחוצים בבירור לכל שימוש קליני עתידי: "ההבדלים הטכניים בין MRI במחקר בסיסי והדמיה קלינית ברורים", כותבים המחברים, "ו(…) אובדן רזולוציה (צפוי) עקב אילוצי חומרה בסורקים קליניים ומגבלות זמן בעת הדמיה של חולים מחקרים עתידיים צריכים לחקור אם ניתן להשתמש ב-DTI בהקשר קליני לזיהוי ואפיון של PanIN (… ניתן להשתמש בשילובים בסופו של דבר של DTI עם כלי אבחון אחרים). להגברת הספציפיות, כגון ביופסיה נוזלית ובינה מלאכותית."
לגבי שיתוף פעולה עתידי של מחקר/מרפאות, שמש מתלהבת. "המחקר שלי הוא במציאת הניגוד (בתמונות), אבל אני מאוד אשמח לשתף פעולה עם רופאים או רדיולוגים שירצו לבדוק את זה יותר ולעזור להם למפות את זה על אוכלוסייה גדולה יותר. זה תמיד מאוד סיפוק לדעת שמשהו שפיתחת יכול לעזור לחולים".
הוא גם מדגיש את החשיבות של שיתופי פעולה כאלה. "הפרויקט הזה לקח שנים לפתח. זה לקח הרבה מאמץ כדי לפתח את ההדמיה בעכברים המהונדסים, וקרלוס וטכנאית מהמעבדה, פרנסיסקה פרננדס, עבדו קשה מאוד על אלה. זה היה מאמץ עצום וכמות עצומה של העבודה. ואני חושב שזה השתלם בסופו של דבר, וזה בסופו של דבר היה ממש ממש מרגש".
"אני מאמין שהמחקר הזה מייצג אבן דרך במחקר על נגעים קדם-ממאירים של סרטן הלבלב", מציין קרלוס בילריירו. "אנו מסוגלים כעת לזהות את הנגעים הללו בבעלי חיים ולהבין טוב יותר כיצד סרטן הלבלב מתפתח. אנו גם יודעים ש-DTI יעיל באותה מידה בלבלב האנושי. באשר ליישום הקליני שלו, יהיה צורך במחקרים נוספים כדי להתאים את הטכניקה ל- הקשר קליני ולחקור אפשרויות התערבות או מעקב אחר נגעים טרום ממאירים מחקר זה מייצג אפוא צעד ראשון לקראת גילוי מוקדם של סרטן הלבלב עם הדמיית תהודה מגנטית, אפילו לפני. הסרטן מתפתח".
