סוגי סרטן עיקריים רבים, כולל אלה של בלוטת הריאה, השד והערמונית, מתפשטים לעצמות ככל שהם מתקדמים. גרורות עצמות אלה לרוב מתישות, אפילו קטלניות. הם גם עמידים לשמצה לכל מיני טיפול, כולל אימונותרפיה.
כעת זיהה מחקר של מחקרי סרטן לודוויג במיקרו -סביבה של גידולי עצם, אדריכל מפתח של אותה התנגדות. החוקרים בהנהגתו של טאהא מרגוב וטאו שי מהמעבדה השיתופית של לודוויג ברפואת ווייל קורנל עם עמיתים באוניברסיטת נאנג'ינג בסין גילו כי חיילים חזיתיים של מערכת החיסון המכונה נויטרופילים מתוכננים מחדש בתגובות עצמות בגרוריות עצמות במדינות לא מבוטלות בהן הם מדכאים תגובות חיסוניות.
כי התכנות מחדש, הם מדווחים בגיליון הנוכחי של תא סרטן, מושג על ידי חלבון שנגרם על ידי גרורות עצמות המכונות DKK1. שי, מרגוב ועמיתיו מראים כי חסימת DKK1 מחזירה את הרגישות של גרורות עצם לחיסון סרטן במודלים של עכברים של סרטן.
מחקר זה מגלה סיבה מרכזית לכך שאימונותרפיה נכשלת לעתים קרובות בקרב חולים עם גרורות עצם. כישלון זה נגרם כתוצאה מהצטברות בתוך גרורות של מספר גדול של נויטרופילים לא בשלים וחיסוניים הנגרמים על ידי DKK1 המטפחים מיקרו -סביבה של גידול חיסוני עמוק. "
טאה מרגוב, מעבדת שיתוף פעולה של לודוויג ברפואת וייל קורנל
נויטרופילים הם סוכנים קריטיים של מערכת החיסון המולדת, ההגנה הקדמית של הגוף מפני פתוגנים. כמו תאי חיסון מולדים אחרים, כמו מקרופאגים, הם ממלאים תפקידים מורכבים ומשתנים מאוד בסרטן בהתאם למצבים התפקודיים שלהם.
שפעם בגידולים קשור, מצד אחד, זמן רב לפרוגנוזה לקויה של המטופלים. לאורך אותם קווים, מחקר שנערך לאחרונה על ידי Merghoub ו- Shi עם זוג מאותם עמיתים בסין-זיהה סוג ספציפי של מבשרי נויטרופיל לא בשלים כמדכאים חזקים של תגובות חיסוניות נגד גידולים ומקדמים של התקדמות סרטן על פני סוגי גידולים מרובים.
מצד שני, נויטרופילים במצבים פונקציונליים אחרים יכולים להיות תומכים מרכזיים בחסינות נגד גידול. מרגוב ועמיתיו הראו בעבר, למשל, כי הם חיוניים להשמדה מוחלטת של מלנומה מתקדמת וגידולים במעי הגס במודלים של עכברים במהלך אימונותרפיה. (חוקרי לודוויג לוזאן דיווחו על ממצאים אנלוגיים במודלים של עכברים של סרטן ריאות ומעי הגס בערך באותו זמן.)
שי, מרגוב ועמיתיו מראים במחקר הנוכחי כי נויטרופילים מובחנים ולא בשלים פונקציונליים הקשורים לגרורות עצם מייצרות מולקולה אחרת, CHI3L3, המשבשת את ההפעלה והתפקוד של תאי T ציטוטוקסיים (CD8+). לחמים של מערכת החיסון הסתגלות, תאי CD8+ T הם הרוצחים העיקריים של מערכת החיסון של תאי סרטן וסוג התא הראשי העוסק בטיפולי חסימת מחסום חיסוני.
הרמות הגבוהות של DKK1 שנראו במודלים של עכברים הדהדו בניתוחים של נתוני חולים ובדגימות סרום שהתקבלו מחולי סרטן קיבה עם גרורות עצם. בניסויים המשתמשים בתאים מתורבתים ובמודלים של עכברים, החוקרים זיהו גם את מפל האיתות הביוכימי שהופעל על ידי DKK1 שמכין מחדש את הנויטרופילים למצב לא בשלה, ומזהה מספר יעדים תרופתיים פוטנציאליים כדי לשבש את התהליך.
"בדקנו מה יקרה אם היינו חסומים את ההשפעות של DKK1 בעכברים עם גרורות עצם של סרטן שד משולש שלילי באמצעות נוגדן למולקולה," אמר שי. "התוצאות היו דרמטיות. נויטרופילים התבגרו בצורה בריאה ומועילה יותר בה הם הפסיקו לייצר CHI3L3 וכבר לא דיכאו את תפקוד תאי ה- T הציטוטוקסי. כתוצאה מכך, גידולים עצם התכווצו ומחסום מחסום חיסוני-חיסוני-באופן ספציפי אנטי- PD-1 התחילו שוב בעבודה יעילה, אפילו בגידולים בגידולים."
ממצאים אלה מראים כי חסימת DKK1 יכולה לשמש כטיפול משולב לשיפור היעילות של טיפולי חסימת מחסום חיסוני כנגד גידולי עצם, שלא קיימים טיפולים יעילים כיום.
"זו אפשרות מרגשת, במיוחד מכיוון שנוגדן חוסם DKK1 (DKN-01) כבר נמצא במחקרים קליניים", אמר שי. "זה יכול להאיץ את ההתקדמות באופן משמעותי בתרגום ממצאים אלה לטיפול בחולים."
מעבר לכך, CHI3L3- כמו גם חתימת ביטוי הגנים היא מפעילה–יכולות לשמש כסמנים ביולוגיים לזיהוי חולים עם דיכוי חיסוני בעל נויטרופיל גבוה וטיפולים טובים יותר בגידוליהם.
במונחים כלליים יותר, אומרים המחברים, המחקר שלהם מדגיש את החשיבות של מיקוד ותכנות מחדש של תאי חיסון מולדים כמו נויטרופילים-לא רק תאי T-לטיפול בסרטן.
