גלה כיצד CKMT2 שולט באיזון האנרגיה ובבריאות המיטוכונדריה בשרירי השלד, חושף קשר חדש בין חילוף חומרים וטיפול בסוכרת מסוג 2.
לִלמוֹד: ירידה בקריאטין קינאז מיטוכונדריאלי 2 פוגעת בתפקוד המיטוכונדריאלי של שרירי השלד ללא תלות באינסולין בסוכרת מסוג 2. קרדיט תמונה: Nemes Laszlo / Shutterstock.com
לאחרונה מדע רפואה מתרגמת מחקר מגלה שקריאטין קינאז M2 (CKMT2) מתווך תפקוד לקוי של המיטוכונדריה הקשור לסוכרת מסוג 2.
תפקידם של קריאטין קינאז בסוכרת מסוג 2
חילוף חומרים אנרגטי שונה מתרחש בחולי סוכרת מסוג 2 עם תנגודת לאינסולין עקב אחסון תוך תאי מוגבל והובלה של אדנוזין טריפוספט (ATP). בתנאים אלה, רקמות הדורשות אנרגיה גבוהה כמו שריר השלד והמוח מנצלות קריאטין קינאזות כדי להמיר קריאטין לפוספוקריאטין.
קריאטין משמש כמעבורת אנרגיה בשל יכולתו לאחסן ולהעביר ATP על פני קרום התא. חילוף החומרים של קריאטין קשור לתפקודים פתופיזיולוגיים שונים, כולל תגובות חיסוניות למקרופאגים.
למעשה, חילוף חומרים לקוי של פוספוקריאטין ברקמת שומן לבנה קשור להתפתחות של סביבה פרו-דלקתית שנמצאת אצל אנשים שמנים. אצל גברים, רמות מוגברות של קריאטין פלזמה במחזור מצביעות על סיכון מוגבר לסוכרת מסוג 2.
מספר מחקרים הראו ששינויים בביטוי ובפעילות של חלבוני הטרנספורטר של קריאטין, כמו גם ההמרה ההדדית של קריאטין לפוספוקריאטין, משפיעים על חילוף החומרים של קריאטין.
בדרך כלל, קריאטין קינאזות הן ספציפיות לרקמות עם לוקליזציה תוך תאית ייחודית. לדוגמה, האיזואנזים מסוג קריאטין קינאז מסוג M ממוקם בציטוזול של הלב ושריר השלד, ואילו CKMT2 מיטוכונדריה סרקומרית נמצא בחלל הבין-ממברנה המיטוכונדריאלי.
כדי לבצע הידרוליזה מהירה של ATP לאדנוזין דיפוספט (ADP) לזרחון קריאטין, CKMT2 מתמקם באופן פונקציונלי יחד עם טרנסלוקטור הנוקלאוטידים של אדנין (ANT). למרות שמחקרים מסוימים הצביעו על כך ש-CKMT2 הוא מווסת חיוני של נשימה מיטוכונדריאלית וזרחון חמצוני (OXPHOS) בשרירי השלד, התפקיד התפקודי של CKMT2 במטבוליזם של שרירי השלד בסוכרת מסוג 2 נותר לא ברור.
לגבי המחקר
המחקר הנוכחי מעריך קובע כל שינוי בתכולת CKMT2 ומטבוליזם של קריאטין מתרחש בשריר השלד של גברים עם סוכרת מסוג 2. לשם כך, רמות מטבוליט קריאטין נאמדו, יחד עם ביטוי של גנים קשורים מדגימות פלזמה וביופסיה.
תפקידו של CKMT2 הוערך גם באמצעות מודלים של עכברים המוזנים בדיאטה עתירת שומן. יתר על כן, ההשפעות של ביטוי Ckmt2 על חילוף החומרים במיטוכונדריאלי נקבעו ב- Myotubes C2C12.
לאחר בדיקה קלינית, גויסו 27 גברים עם סבילות תקינה לגלוקוז ו-25 גברים עם סוכרת מסוג 2. משתתפים עם סוכרת טופלו בתרופות להורדת רמת הסוכר, כולל מטפורמין ו/או סולפונילאוריאה. כל התרופות נלקחו לאחר שנאספו דגימות ביופסיה של שרירי השלד.
ממצאי המחקר
רמות גבוהות יותר של קריאטין בצום נצפו בדגימות פלזמה של גברים עם סוכרת מסוג 2 והן נמצאו בקורלציה שלילית עם הביטוי של משפחת ה-Creatine Transporter Solute Carrier 6 איבר 8 (SLC6A8) בשרירי השלד. כמו כן נצפו רמות מופחתות של phosphocreatine, יחד עם תכולת קריאטין תוך שרירית מוגברת, שניהם בקורלציה עם ביטוי CKMT2 בשרירי השלד.
ירידה ברמות חומצה ריבונוקלאית (mRNA) של שריר השלד נקשרו עם בדיקת סבילות גלוקוז פוסט-אוראלית (OGTT) גבוהה יותר במחזור האינסולין בגברים עם סבילות רגילה לגלוקוז והמוגלובין A1c (HbA1c) גבוה יותר בגברים עם סוכרת מסוג 2.
ביטוי CKMT2 נמצא בקורלציה חיובית לקוטר הירך בגברים עם סבילות תקינה לגלוקוז. מלבד גליצין, שהופחת אצל גברים עם סוכרת מסוג 2, מבשרי קריאטין אחרים נותרו ללא שינוי בפלזמה. ערכי אינדקס מסת הגוף (BMI) לא השפיעו על קריאטין/פוספוקריאטין או על ביטוי הגנים בשרירי השלד.
עכברים זכרים קיבלו דיאטה עתירת שומן במשך שמונה שבועות, ולאחר מכן טיפול ב-PBS (Phosphate-buffered saline), קריאטין או חומצה קריאטין אנלוגית β-guanidinopropionic (β-GPA) במשך השבועיים האחרונים של הדיאטה. למרות שהתזונה עתירת השומן העלתה את ה-BMI של עכברים, הגלוקוז בצום והסבילות לגלוקוז לא הושפעו בעכברים אלה. ירידה בהובלת הגלוקוז הבסיסית והמעורבת באינסולין נצפתה בשריר הסולאוס של עכברים שצרכו דיאטה עתירת שומן בהשוואה לאלו שדיאטת צ'או.
עכברים שטופלו ב-β-GPA הפגינו שיפור בהובלת גלוקוז בסיסית בשריר הסולאוס. טיפולי קריאטין החזירו חלקית את הרגולציה המושרה על ידי דיאטה עתירת שומן של CKMT2 mRNA. יתר על כן, טיפול בקריאטין העלה ויסות גנים המקודדים תחמוצת החנקן סינתאז 1 (NOS1), קטלאז (חתול), סופראוקסיד דיסמוטאז 1 (SOD1), סינתאז תחמוצת החנקן 3 (NOS3), הקסופינאז 2 (HK2), גורם גדילה אנדותל כלי דם (VEGF), ו pyruvate dehydrogenase kinase 4 (PDK4).
Myotubes שלמים של C2C12 הוערכו באמצעות מבחני נשימה ברזולוציה גבוהה ב-Oxygraph-2k. לשם כך, השתקת CKMT2 הובילה להפחתה כוללת ביכולת הנשימה המיטוכונדריאלית, כמו גם לרמות נמוכות יותר של מי חמצן ב-myotubes ולהפחתת פוטנציאל הממברנה המיטוכונדריאלית.
ביטוי יתר של CKMT2 מנע לחץ מטבולי המושרה על ידי שומנים ב-Myotubes C2C12, כפי שהוכח על ידי הורדת ויסות הנגרמת על ידי oleate ו-palmitate של הקולטן γ המופעל על ידי פרוקסיזום פרוליפרטור, coactivator 1 α (Ppargc1a). ביטוי יתר זה בשרירי השלד הגביר את הנשימה המיטוכונדריאלית והחליש את הפעלת חלבון קינאז המופעל על ידי p38 (MAPK) בעכברים שניזונו בדיאטה עתירת שומן.
פעילות גופנית מגבירה את תכולת ה-CKMT2, שכן עשרים וחמישה ימים של ריצת גלגלים מרצון הגבירו את CKMT2 במתחמי-על ללא תלות בביוגנזה של המיטוכונדריה.
מסקנות
המחקר הנוכחי מספק עדות לתפקיד של CKMT2 בהומאוסטזיס מיטוכונדריאלי של שרירי השלד. ביטוי מופחת של CKMT2 יכול להקל על מאפיינים בולטים של תפקוד לקוי של שרירי השלד בחולים עם סוכרת מסוג 2, כולל תפקוד מיטוכונדריה לקוי, חילוף חומרים מופחת של גלוקוז וייצור מוגבר של מיני חמצן תגובתי (ROS).