CHAF1B, רכיב צ'פרון היסטון במתחם גורם ההרכבה הכרומטין 1, מתבטא יתר על המידה בסוגי סרטן מרובים וקושר להתקדמות הגידול, אך תפקידו בקרצינומה של תאי קשקש (LUSC) נותר לא ברור. מחקר זה מזהה את CHAF1B כמנהג אונקוגני קריטי ב- LUSC באמצעות ביואינפורמטיקה משולבת, ניסויים חוץ גופיים ומודלים in vivo. ניתוח מערך הנתונים של LUSC GSE68793 באמצעות ניתוח רשת ביטוי משותף משוקלל (WGCNA) הדגיש את CHAF1B כגן עליון של הרכזת המועשר במסלולי ויסות מחזור תאים. אימונוהיסטוכימיה של 126 רקמות LUSC אישרה ביטוי יתר של CHAF1B בהשוואה לרקמות נורמליות סמוכות, כאשר הביטוי הגבוה יותר מתאם באופן משמעותי עם שלבי גידול מתקדמים והישרדות חולה לקויה. מבחנים פונקציונליים הדגימו כי דחיית CHAF1B דיכאה את התפשטות תאי LUSC, גרמה למעצר מחזור תאים שלב S והפחיתו את היווצרות המושבה. בדגמי קסנוגרפט עכברים, השתקת CHAF1B עיכבה באופן ניכר את צמיחת הגידול, והדגישה את תפקידה הפרו-טומוריגני.
רצף RNA של תאים מדולל CHAF1B חשף את SETD7, היסטון ליזין מתילטרנספרז ומדכא גידולים, כיעד מפתח במורד הזרם. נמצא כי CHAF1B מחייב את מקדם SETD7, ומדחיק את התמלול שלו. סטיקציה של SETD7 עם דחיית CHAF1B הפכה את ההשפעות ההתרבותיות, ואילו שיתוף משותף של SETD7 ו- CHAF1B החזיר את כדאיות התא. נתונים קליניים תמכו עוד יותר בתפקידו המדכא של SETD7, שכן ביטוי SETD7 גבוה יותר מתואם עם שיפור ההישרדות בקרב חולי סרטן ריאות תאים שאינם קטנים (NSCLC). מבחינה מכנית, CHAF1B תופס באופן תחרותי את מקדם SETD7, וחוסם את ההפעלה התמלולית ללא אינטראקציה ישירה של חלבון. דיכוי זה משבש ככל הנראה מסלולי תיווך SETD7, כמו ייצוב p53 והשפלת KRAS, שהם קריטיים לעיכוב איתות אונקוגני.
התפקוד האונקוגני של CHAF1B מתיישר עם תפקידיו הידועים במכלול הכרומטין במהלך שכפול ותיקון ה- DNA. ביטוי יתר שלו ב- LUSC עשוי להניע התקדמות מחזור תאים לא מסומנים וחוסר יציבות גנומית. המחקר מדגיש גם את הרלוונטיות הקלינית של CHAF1B, שכן הביטוי שלו מתאם הפוך עם הישרדות בין סרטן מרובים, כולל קרצינומות של שלפוחית השתן, שד וכבד. ממצאים אלה ממקמים את CHAF1B כמטרה טיפולית פוטנציאלית, במיוחד עבור LUSC, אשר חסרי טיפולים ממוקדים יעילים. טיפולים נוכחיים כמו מעכבי מחסום חיסוני נהנים רק ממקבוצת משנה של חולים, ומדגישים את הצורך באסטרטגיות חדשות. מיקוד ל- CHAF1B יכול להפעיל מחדש את SETD7 ולהחזיר מסלולי דיכוי גידולים, ולהציע שדרה מבטיחה להתערבות.
האתגרים נותרו בתרגום תובנות אלה על יישומים קליניים. בעוד שעיכוב CHAF1B מדכא את צמיחת הגידול במודלים פרה -קליניים, מיקוד מערכתי עשוי להשפיע על תאים מתפשטים תקינים, בהתחשב בתפקידו בשכפול DNA. יש צורך במחקר נוסף כדי לזהות מעכבים סלקטיביים או שיטות מסירה אשר ממזערות את ההשפעות מחוץ למטרה. בנוסף, יחסי הגומלין בין CHAF1B לבין רגולטורים אפיגנטיים אחרים מצדיקים לחקור כדי לחשוף גישות טיפוליות קומבינטוריות. המחקר מדגיש את חשיבות ההפרעה האפיגנטית ב- LUSC ומספק מסגרת להבנת האופן בו צ'פרונים של היסטון כמו CHAF1B תורמים לסרטן. על ידי הבהרת ציר CHAF1B-SETD7, עבודה זו מקדמת את האפיון המולקולרי של LUSC ופותחת מסלולים חדשים להתפתחות סמנים ביולוגיים וטיפול ממוקד.
לסיכום, CHAF1B מופיע כנהג אפיגנטי מרכזי ב- LUSC, מקדם את התקדמות הגידול באמצעות דיכוי תעתיק של SETD7. ביטוי יתר שלו מתאם עם מחלה אגרסיבית ופרוגנוזה לקויה, בעוד שהפילה שלה מפעילה את התפשטות וצמיחת הגידול. ממצאים אלה לא רק מעמיקים את ההבנה של פתוגנזה של LUSC, אלא גם מדגישים את CHAF1B כמטרה טיפולית ברת קיימא. מחקרים עתידיים צריכים להתמקד באימות מעכבי CHAF1B במסגרות קליניות ובחקר סינרגיות עם טיפולים קיימים לשיפור התוצאות עבור חולים עם ממאירות חוזרת זו.
