Search
CD8+ t-cells ו-Granzyme K: גורמים לדלקת בדרכי הנשימה

CD8+ t-cells ו-Granzyme K: גורמים לדלקת בדרכי הנשימה

המחקר חושף תת-קבוצה פתוגנית של תאי T זיכרון המקדמים דלקת ברקמות ומדגיש יעד פוטנציאלי לטיפול בפוליפים באף ובמחלות דרכי אוויר דלקתיות אחרות.

לִלמוֹד: תאי CD8+ T המבטאים GZMK מקדמים מחלות דלקתיות חוזרות ונשנות של דרכי הנשימה. קרדיט תמונה: Shutterstock AI / Shutterstock.com

מחקר שפורסם ב טֶבַע מזהה תת-קבוצה פתוגנית של תאי T-זיכרון CD8+ המקדמים דלקת רקמת דרכי הנשימה ומחלות נשימה חוזרות באמצעות מולקולת אפקטור.

תפקידם של תאי T במחלות דלקתיות

בין תאי החיסון השונים, תאי T הם גורמים מבוססים היטב של מחלות דלקתיות מרובות כולל פסוריאזיס, מחלת קרוהן, דלקת הוושט וטרשת נפוצה. ניתן לייחס את ההתמדה וההישנות של מחלות דלקתיות לתאי T הספציפיים לאנטיגן המורחבים באופן שיבוט היוצרים זיכרון פתוגני מתמשך.

דלקת אף כרונית היא מחלה דלקתית בדרכי הנשימה הפוגעת ביותר מ-10% מהאוכלוסייה הכללית. כ-20-25% מהחולים עם דלקת רינוס כרונית מפתחים פוליפים חוזרים באף הדורשים כריתות ניתוחיות חוזרות. למרות שתאי T חודרים בשפע פוליפים באף, עדיין לא ברור אילו תת-קבוצות של תאי T מעורבות בפתולוגיה ובהישנותם.

ממצאי המחקר

במחקר הנוכחי, מדענים משווים רפרטואר של תאי T ברקמות פוליפים באף המתקבלים מניתוחים עוקבים כדי לקבוע אם זיכרון תאי T מעורב בהישנות של פוליפים באף.

לשם כך זוהתה תת-קבוצה של תאי T דמויי CD8+ T דמויי זיכרון אפקטור הנמצאים באופן מתמשך ברירית דרכי הנשימה. נמצא כי תאים אלו מקדמים דלקת בדרכי הנשימה באמצעות מולקולת האפקטור האופיינית Granzyme K (GZMK), שהיא פרוטאז סרין המעורב בהפעלת מסלול דלקתי.

מודלים של אסתמה עכברים של אובדן ורווח תפקוד שימשו כדי לחקור את המנגנונים הביולוגיים המעורבים בפעילותם של תאי T אלה. כאן, נמצא כי GZMK פועל כפרוטאז המפעיל מפל משלים לקידום תגובות דלקתיות.

GZMK מבקע רכיבים משלימים רבים כולל C2, C3, C4 ו-C5, אשר תורמים ביחד להפעלת מפל המשלים. על ידי מיקוד הן ל-C2 והן ל-C4, GZMK מקדמת את יצירת ה-C3 convertase C4b2a הקלאסי, ובכך מובילה ליצירת הגורם הפרו-דלקתי C3a, חומר כימו-מושך חזק לתאי אפקטור מסוג 2 המבטאים C3AR, כולל אאוזינופילים ותאי מאסט.

כמו כן, נמצא כי GZMK תורם לגיוס מוקדם בדרכי הנשימה של אאוזינופילים באופן תלוי C3. כמשפיעים פתוגניים עיקריים, אאוזינופילים שגויסו בדרכי הנשימה יכולים לאחר מכן לקדם דלקת ונזק לרקמות על ידי שחרור ציטוקינים וחלבונים קטיוניים.

התפקיד הפרו-דלקתי של GZMK הוכח עוד יותר באמצעות אבלציה גנטית או עיכוב תרופתי של GZMK לאחר הופעת המחלה, מה שגרם לשיפור משמעותי בפתולוגיה של הרקמות ושיקום תפקוד הריאות.

רמות הרקמות של GZMK יכולות לחזות את חומרת המחלה ומחלות נלוות טוב יותר מאשר סמנים ביולוגיים מבוססים כמו אאוזינופיליה ואינטרלוקין-5 של רקמות (IL-5). באופן ספציפי, המחקר גילה שתאי T המבטאים GZMK נוטים להצטבר בתוך מבנים לימפואידיים שלישוניים שבהם גם תאי T helper 2 נמצאים בשפע. ממצא זה מדגיש קשר אפשרי בין שני המסלולים הללו במונחים של קידום המחלה.

אאוזינופילים ותאי פיטום שגויסו על ידי גורם פרו-דלקתי C3a שנוצר על ידי GZMK הם מקורות לאינטרלוקין 4 (IL-4) ו-IL-13, שניהם מקדמים התמיינות תאי חיסון מסוג 2. C3a וכמוקינים המבטאים תאי T-GZMK עשויים גם להקל על הגיוס של תאים מיאלואידים, ובכך להוביל להפעלה של אפקטורים מסוג 2.

רמות GZMK גבוהות זוהו בתת-קבוצה של חולים עם פוליפים חמורים באף ללא אאוזינופיליה של רקמות וחתימות מסוג 2, ובכך הדגימו נוכחות של מסלולים בלתי תלויים באאוזינופילים ו-Type 2 של דלקת בדרכי הנשימה בתיווך GZMK.

משמעות המחקר

תאי CD8+ T מציגים תפקודים מעודדי מחלות ומווסתים מחלות במחלות דלקתיות. למעשה, מחקרים קודמים דיווחו שתאי CD8+ T המבטאים גרנזיים B (GZMB) גורמים לסוכרת מסוג 1 על ידי הרג תאי בטא בלבלב. באופן השוואתי, נמצא כי תאי T-KIR+ CD8+ המבטאים GZMB מדכאים אוטואימוניות על ידי חיסול תאי T-CD4+ אוטו-ריאקטיביים.

המחקר הנוכחי הוא הראשון לדווח על התמדה והשתלה מחדש של שיבוטים של תאי CD8+ T המבטאים GZMK ברקמות פוליפ באף המעודדים דלקת רקמות ומחלות דרכי אוויר חוזרות. ממצאים אלה מדגישים את התפקיד החזק של זיכרון חיסוני אדפטיבי בהנעת הישנות של מחלות דלקתיות בבני אדם.

מחקרים קודמים דיווחו על נוכחות של תאי CD8+ T המבטאים GZMK בגידולים ומחלות אוטואימוניות כמו דלקת מפרקים שגרונית ודלקת זאבת. עם זאת, אף אחד מהמחקרים הללו לא דיווח על מעורבות תפקודית של תאים אלה בפתולוגיה של המחלה. בהתחשב באופי המחזורי של תאי CD8+ T המבטאים GZMK, המחיקה הממוקדת של תאים אלה עשויה להפחית את הישנות הפוליפים באף, שבאופן אחר נותרים בלתי ניתנים לריפוי באמצעות כריתות ניתוחיות חוזרות.

יש צורך במחקרים נוספים כדי להעריך מסלולים תלויי GZMK בהתקדמות המחלה ולספק בסיס לפיתוח טיפולים ממוקדי GZMK בשליטה במחלות דלקתיות.

דילוג לתוכן