במחקר שפורסם לאחרונה ב-Nature Aging, חוקרים חקרו האם מעכבי סודיום-גלוקוז קו-טרנספורטר 2 (SGLT2) גורמים לסנוליזה.
לימוד: עיכוב SGLT2 מבטל תאים מזדקנים ומקל על הזדקנות פתולוגית. קרדיט תמונה: tomertu/Shutterstock.com
רקע כללי
תאים מזדקנים, האחראים להזדקנות, נאספים ברקמות וסובלים מעצירות צמיחה קבועות, מה שמוביל למחלות הקשורות לגיל.
עם זאת, חסימת מווסת הזדקנות יכולה לגרום לסרטן. סנוליזה, או הסרת תאים מזדקנים, משפרת תסמיני הזדקנות כגון מחלות מטבוליות, מחלות לב וכלי דם, איבוד עצם ואי ספיקת כליות תוך הארכת חיים מבלי להעלות את הסיכון לסרטן.
הגבלה קלורית יכולה להאריך את תוחלת החיים של אורגניזמים, וכמה מחקרים מצביעים על כך שלתרופות מעכבות SGLT2 עשויות להיות השפעות סנוליטיות.
לגבי המחקר
במחקר הנוכחי, החוקרים העריכו את ההשפעות הסנוליטיות של עיכוב SGL2. חוקרים חקרו את ההשפעה של מעכבי SGLT2 על העומס הסלולרי המזדקן in vivo. הם האכילו עכברים בתזונה עתירת שומן (HFD) במשך שמונה עד עשרה שבועות, ולאחר מכן טיפול בקנאגליפלוזין, מעכב SGL2, במשך שבעה ימים.
הצוות השווה את חילוף החומרים של גלוקוז לאחר שבעה ימים של טיפול ב- canagliflozin ובאינסולין לשבוע אחד ללא מתן canagliflozin.
החוקרים השתמשו בעכברים מהונדסים כדי לחקור את ההשפעה הסנוליטית של קנאגליפלוזין. הם העניקו קנאגליפלוזין לעכברים במשך שבוע, עם או בלי רעלני דיפתריה (DT). הם העריכו את ההשפעה של שחזור תהליכים מטבוליים על ידי עכברים שניזונו ב-HFD שחוזרים למזון רגיל על הצטברות תאים מזדקנים.
הם גם בחנו את התפקוד של 5-Aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleotide (AICAR), מפעיל חלבון קינאז המופעל על ידי אדנוזין מונופוספט (AMPK), בהשראת סנוליזה על ידי קנאגליפלוזין.
הצוות פיתח פרדיגמה שבה הם הביאו פיברובלסטים מעכברי כתב CAG-tdTomato לתוך הזדקנות תאית, בשילוב עם Matrigel, והושתלו ברקמה התת עורית של עכברים מסוג בר.
הם בחנו פינוי תאי מזדקן מ- Matrigel כדי להעריך את ההשפעות של קנאגליפלוזין ומחיקת AMPK על הסרת תאים מזדקנים.
החוקרים חקרו את ההשפעה של canagliflozin על התפתחות הזדקנות מוקדמת בעכברי ApoE-knockout. החל מגיל 12 שבועות, הם נתנו canagliflozin או כלי עזר לעכברי Zmpste24 KO ומדדו את ההישרדות.
הם גם נתנו canagliflozin לבעלי חיים עכברים מסוג בר במשך 20 שבועות כדי לחקור מאפייני הזדקנות פתולוגיים.
הם מדדו את ריכוזי הקנאגליפלוזין בסרום באמצעות כרומטוגרפיה נוזלית אולטרה-ביצועית/ספקטרומטריית מסה טנדמית ובדקו את קשירת החלבון של קנאגליפלוזין במבחנה על ידי דיאליזה בשיווי משקל.
תוצאות
עיכוב SGLT2 עם canagliflozin הגביר את פינוי תאי הזדקנות, מה ששיפר שינויים פנוטיפיים הקשורים לגיל.
במודל של שומן תזונתי עכברי, טיפול קצר מועד בקנאגליפלוזין הפחית את עומסי ההזדקנות בשומן הקרביים תוך שיפור דלקת וחוסר ויסות מטבולי. עם זאת, טיפול באינסולין לנורמליזציה של גלוקוז בפלזמה לא השפיע על תאים מזדקנים.
Canagliflozin הגביר את אורך החיים של בעלי חיים עכברים עם הזדקנות מואצת, אפילו במקרה של טיפול שמתחיל בקבוצת גיל הביניים. טיפול קצר מועד ב-canagliflozin העלה את רמות AICAR, שיפר את פינוי תאי הזדקנות הקשורים אימונולוגית והפחית את ביטוי ליגנד 1 (PD-L1) של מוות תאי מתוכנת.
טיפול קצר מועד ב-canagliflozin לא השפיע על משקל הגוף, רקמות השומן הלבנות הגונדאליות (gWAT), צריכת החמצן או צריכת התזונה. עם זאת, התרופה הורידה באופן דרמטי את העמידות לאינסולין, והפחיתה את אי הסבילות לגלוקוז בהשוואה לביקורות.
In vivo, הדמיית פלואורסצנציה גילתה כי canagliflozin ו-DT הפחיתו באופן דרמטי את הצטברות תאים המבטאים חלבון גידול ARF (p19Arf) בעכברים שניזונו מ-HFD.
בבעלי החיים, טיפול קצר מועד באינסולין הפחית את התנגודת לאינסולין ואי סבילות לגלוקוז תוך שהוא לא משנה את משקל רקמת השומן הלבנה הגונדאלית או משקל הגוף בהשוואה לביקורות. עם זאת, טיפול ב-canagliflozin לא שינה את ההזדקנות שנגרמה כתוצאה מ-HFD או תגובות דלקתיות ברקמת השומן הלבנה הגונדאלית.
החזרת בעלי חיים המוזנים ב-HFD למזון רגיל למשך שבוע שיפרה את רמת הגלוקוז בדם והורידה מעט את משקל הגוף מבלי להשפיע על משקל רקמת השומן הלבנה הגונדאלית. היתרונות של Canagliflozin לא היו תוצאה של מטבוליזם מנורמל של גלוקוז.
טיפול ב-AICAR העלה את רמת הגלוקוז בדם בצום והפחית את פעילות β-galactosidase (SA-β-gal) הקשורות להזדקנות ברקמות השומן הלבן הגונדאלי בהשוואה לביקורות.
המחקר הראה כי לקנאגליפלוזין יש השפעות סנוליטיות עקב הפעלת תאי T וכי צבירי נוגדנים מנטרלים דיפרנציאציה 3 (CD3) מפחיתים את השפעתו על תאים מזדקנים.
עיכוב SGLT2 הפחית tdTomato תאים מזדקנים חיוביים, התהפך על ידי AMPK נוק-דאון. עיכוב SGLT2 הגדיל את אורך החיים של עכברים תוך שיפור שינויים דמויי הזדקנות באבי העורקים, הורדת ביטוי סמן דלקתי וביטול תאים מזדקנים מפלאקים טרשת עורקים.
הממצאים הצביעו על כך שעיכוב SGLT2 עשוי לסייע במיגור תאים מזדקנים מרבדים טרשתיים.
סיכום
ממצאי המחקר גילו שעיכוב SGLT2 משפר את המעקב החיסוני של תאי מזדקן הקשור לאי ספיקת לב, סוכרת ומחלות כליות כרוניות. עיכוב SGLT2 גורם לחילוף חומרים מערכתי השווה לצום ולהגבלת קלוריות.
טיפול קצר מועד עם המפעיל AMPK, AICAR, הביא להשפעות סנוליטיות הדומות ל-canagliflozin. עם זאת, עיכוב AMPK הפחית את הפעולה הסנוליטית של canagliflozin.
הממצאים מרמזים שתרופות המפעילות AMPK, כגון ביגואנידים, עשויות לספק השפעות דומות.
