אינטראקציות פיזיות בין חלבונים משפיעות על כל דבר, החל מאיתות תאים וצמיחה לתגובות חיסוניות, ולכן היכולת לשלוט על אינטראקציות אלה מעניינת מאוד ביולוגים. החוקרים השתמשו ברשתות עצביות כדי לסייע בפיתוח חלבונים חדשים הנקראים קלסרים שנועדו לחבר ליעדים רלוונטיים טיפולית, באותה דרך שמערכות החיסון שלנו משתמשות בנוגדנים כדי להיקשר לפתוגנים. אולם מערכות אלה, המשתמשות בלמידה עמוקה כדי לחזות צורות חלבון מרצפים של אבני בניין של חומצות אמינו, דורשות מומחיות במדעי המחשב.
"שיטות גילוי קלסר מסורתיות כוללות סינון עשרות אלפי מועמדי חלבון, הדורשים יכולות ניסיוניות ומומחיות חישובית שלא כל מעבדה יכולה להרשות לעצמה או יש לה", אומר לנרט ניקל, סטודנט לתואר שלישי במעבדה של עיצוב חלבון וחיסון (LPDI), בהובלת ברונו קורייה, באפלה של בית הספר. "Bindcraft צמח מתוך הרצון לפתח כלי נגיש וידידותי למשתמש יותר שיצטרך רק לבדוק קומץ חלבונים כדי להשיג קלסר."
במקום להאכיל רצפי חומצות אמינו לרשת עצבית ולקרן בקפדנות את הקלסרים שהתקבלו להתאמה טובה, צוות ה- EPFL, בשיתוף עם מדענים ב- MIT, השתמש במבנים שהוזנו למערכת Alphafold2 של גוגל Deepmind כדי ליצור רצפים עבור קלסרים חדשים על בסיס קבוצה של תכונות פונקציונליות רצויות – כמו כריכה למטרה ספציפית.
הנדסה הפוכה
עם Bindcraft, אנו למעשה מהנדס הפוך את הצינור הנוכחי על ידי שימוש ברשת החיזוי של מבנה החלבון כבר מההתחלה ליצירת קלסרים חדשים שיש להם את המאפיינים שאנו מחפשים. "
כריסטיאן שללאס, סטודנט לתואר שלישי
על ידי התמקדות במספר קטן של עיצובים קלסר, ולא בהקרנה תפוקה גבוהה של ספריות עצומות של מועמדים, Bindcraft הופך את עיצוב החלבונים ליעיל יותר כמו גם לדמוקרטיזציה יותר. הצוות פרסם לאחרונה את תוצאותיו ב טֶבַע, בשיתוף פעולה עם חוקרים ברחבי שוויץ, בארה"ב ובהולנד.
מיקוד לאיכות על פני כמות
לצורך המחקר שלהם, הצוות תוקף קלסרים שנועדו לקיים אינטראקציה עם תריסר מולקולות ביוטכנולוגיות וטיפוליות, כולל AAVs (נגיפים הקשורים לאדנו), המשמשים למסירת גנים טיפוליים לתאי יעד; גרעין CRISPR-CAS9, המשמש ביישומי עריכת גנים; ואלרגנים נפוצים מסוימים. בסך הכל, ניסויים הראו כי קלסרי הצוות הקשורים ליעדים המיועדים שלהם עם אחוזי הצלחה ממוצעים של 46%, מה שמציע אפשרות לשליטה טיפולית גדולה יותר.
"עבור AAVs, הרעיון הוא להשתמש בקלסרים חדשים אלה כדי לאפשר מסירת גנים רק לתאים ורקמות ספציפיות תוך צמצום הסיכון לתופעות לוואי פוטנציאליות. במקרה של CRISPR-CAS9, הקלסרים שלנו יכולים לעצור את פעילות עריכת הגנים שלה ולמנוע ממנה לפעול מתי ואיפה היא לא צריכה", מסביר תחילה מדען LPDI Martin Pacesa.
מאז הפרסום הראשוני של Bindcraft כמצב מראש בסתיו האחרון, הפלטפורמה כבר ראתה ספיגה מהירה ונלהבת של קהילת הביולוגיה, ומצליחה בקשות ממשתמשים לשינויים ופונקציונליות נוספת.
"הופתענו מהמהירות של הכלי שלנו אומץ – הוא כבר משמש כבר בתעשייה. הבקשות של המשתמשים מהוות השראה נהדרת להמשיך ולפתח את השיטה שלנו. אנו כבר עובדים על התאמת Bindcraft למולקולות קטנות יותר רלוונטיות כמו פפטידים," אומר פקסה.
