כאשר רופאים החלו להשתמש בתרופה סוטוראסיב בשנת 2021 עם ציפיות גבוהות מהגישה החדשנית שלה לתקיפת סרטן ריאות, הטכנאי הרפואי בדימוס דון קרוסלין היה נהנה מוקדם. קרוסלין התחילה את התרופה באותו יולי. הגידולים שלו התכווצו, ואז התייצבו.
אבל בעוד שהתרופה סייעה להשאיר אותו בחיים, תופעות הלוואי שלה צמצמו בהדרגה את גבולות חייו, אמר קרוסלין, בן 76, המתגורר באוקלה, פלורידה: "התיאבון שלי היה מינימלי. אני חלש מאוד. אני הולך כלבים ולהסתובב קצת, אבל לא יכולתי לשחק גולף מאז יולי האחרון".
הוא תוהה אם הוא יצליח במינון נמוך יותר, "אבל אני עושה מה שהאונקולוג שלי אומר לי לעשות", אמר קרוסלין. מדי יום, הוא לוקח שמונה מהכדורים של 120 מיליגרם, הנמכרים תחת שם המותג של Amgen Lumakras.
הדאגה של קרוסלין נמצאת בלב המאמץ של ה-FDA להפוך תרופות לסרטן לפחות רעילות ויעילות יותר. ניסויים בתרופות לסרטן בנויים כדי לקדם מינונים גבוהים, אשר לאחר מכן הופכים לטיפול שגרתי בחולים. לנוכח הראיות לכך שאלפי חולים נהיים כל כך חולים שהם מדלגים על מנות או מפסיקים ליטול את התרופות – ובכך מסתכנים בהתעוררות מחודשת של מחלת הסרטן שלהם – ה-FDA החל לדרוש מחברות לקבוע את המינון הנכון לפני שהן מגיעות לחולים.
היוזמה, Project Optimus, הושקה ב-2021 בדיוק בזמן שאמגן ביקשה לשווק את סוטוראסיב. באותה תקופה, הרגולטור המוביל בתרופות לסרטן של ה-FDA, ריצ'רד פזדור, כתב מאמר מערכת ב-New England Journal of Medicine, שאמר כי הניסויים של Amgen בתרופה של 20,000 דולר לחודש "נפגעו בשל היעדר חקירת מינון חזקה".
ה-FDA אישר סוטוראסיב באופן מותנה אך דרש מאמגן לבצע מחקר המשווה את המינון המסומן של 960 מ"ג עם מינון של 240 מ"ג. הניסוי, שפורסם בנובמבר, הראה שהמינון של 960 מ"ג אולי העניק לחולים חודש יותר מהחיים, בממוצע, אך גרם לתופעות לוואי חמורות יותר מהמינון הנמוך יותר.
אמגן שומרת על המינון של 960 מ"ג בזמן שהיא עורכת בדיקות נוספות כדי לקבל אישור סופי לתרופה, אמרה הדוברת אליסה סנוק והוסיפה שהמינון הראה עליונות במחקר אחד. בין אם הצדקה רפואית ובין אם לאו, המינון הכבד יותר מאפשר לחברה להגן על 75% מהכנסותיה מהתרופה, שהכניסה כמעט 200 מיליון דולר בארצות הברית בשנה שעברה.
ונראה שאין שום דבר שה-FDA יכול לעשות בקשר לזה.
"יש פער בסמכות של ה-FDA שגורם לכך שחולים מקבלים מינון עודף של תרופה בעלויות מופרזות", אמר מארק רייטיין, אונקולוג מאוניברסיטת שיקגו שדחף למינון מדויק יותר של תרופות לסרטן. "אנחנו צריכים לעשות משהו בנידון".
החלטה על מינון
ייתכן שזה מאוחר מדי עבור ה-FDA לשנות את מינון הסוטוראסיב, אם כי באופן עקרוני הוא יכול לדרוש משטר חדש לפני מתן אישור סופי, אולי בשנת 2028. במסגרת Project Optimus, לעומת זאת, הסוכנות עושה משהו בנוגע להנחיות המינון לתרופות עתידיות. היא מדגישה אופטימיזציה של מינון בפגישות שלה עם חברות, במיוחד כשהן מתכוננות לבדוק תרופות על חולים בפעם הראשונה, אמר הדובר לורן-ג'י מקארתי.
"כשאתה הולך מול ה-FDA עם תוכנית לאשר את התרופה שלך עכשיו, הם הולכים להתייחס למחקרי מינון", אמרה ג'ולי גרלו, קצינת רפואה ראשית של האגודה האמריקאית לאונקולוגיה קלינית. "הרבה חברות נאבקות עם זה".
זה בעיקר בגלל שהדרישות החדשות מוסיפות שישה חודשים לשנה ומיליוני עלויות פיתוח תרופות, אמרה ג'ולי בולוק, סוקרת תרופות לשעבר של ה-FDA שדגלה במחקרי מינון נרחבים יותר וכיום היא סגנית נשיא בכירה ב-Certara, חברת ייעוץ לפיתוח תרופות.
בחלקו, Project Optimus מייצג מאמץ לנהל את התקלות בתהליך האישור המואץ של ה-FDA, שהחל ב-1992. למרות שהתהליך מקבל תרופות חדשניות לחולים מהר יותר, חלק מהתרופות הוכחו כחסרות ברק או היו להן תופעות לוואי בלתי מקובלות.
זה נכון במיוחד לגבי הגלולות החדשות יותר לטיפול בסרטן, אמר דונלד הארווי, פרופסור לפרמקולוגיה באוניברסיטת אמורי, שהוביל או תרם ליותר מ-100 ניסויים בשלב מוקדם של סרטן.
מחקר שפורסם בחודש שעבר ב-Journal of the American Medical Association הראה כי 41% מהתרופות לסרטן שקיבלו אישור מואץ מ-2013 עד 2017 לא שיפרו את ההישרדות הכללית או את איכות החיים לאחר חמש שנים.
רבות מהתרופות הללו עולות כי הן חייבות להינתן במינונים רעילים כדי להשפיע, אמר הארווי, והוסיף כי סוטוראסיב עשוי לעבוד טוב יותר אם החברה הייתה מוצאת מינון מתאים מוקדם יותר.
"סוטוראסיב הוא ילד פוסטר להתפתחות רעה להפליא," אמר הארווי. התרופה הייתה הראשונה להתמקד במוטציית KRAS G12C, המניעה כ-15% ממקרי סרטן הריאות ונחשבה "בלתי ניתנת לתרופות" עד שהכימאי מאוניברסיטת קליפורניה-סן פרנסיסקו, קוון שוקאט, הבין כיצד לתקוף אותה ב-2012.
בהתחשב בספציפיות של המטרה של סוטוראסיב, אמר הארווי, אמגן יכול היה למצוא מינון נמוך יותר. "במקום זאת, הם עקבו אחר המודל הישן ואמרו, 'אנחנו הולכים להעלות את המינון עד שנראה תופעת לוואי גדולה'. הם לא היו צריכים לעשות את זה הם פשוט היו צריכים יותר ניסיון עם מינון נמוך יותר".
המינון של 960 מ"ג "ממש קשה לחולים", אמר האונקולוג ועוזר פרופסור מייקל גרנט מאוניברסיטת ייל. "הם מקבלים הרבה בחילות ושאר תופעות לוואי במערכת העיכול שאינן נעימות. זה פוגע באיכות החיים שלהם".
ה-FDA ציין בסקירה שלו על סוטוראסיב כי במחקרי שלב 1 הגידולים התכווצו כאשר נחשפו לחמישית מהמינון היומי של Amgen שנבחר ב-960 מ"ג. בכל המינונים שנבדקו באותו ניסוי מוקדם, התרופה הגיעה בערך לאותם ריכוזים בדם, מה שהצביע על כך שבמינונים גבוהים יותר התרופה הייתה בעיקר רק מעצימה תופעות לוואי כמו שלשולים, הקאות ופצעים בפה.
עבור רוב סוגי התרופות, חברות מבלות זמן רב בשלבים 1 ו-2 של הפיתוח, תוך שימוש במינון הנכון. "אף אחד לא יעלה בדעתו לתת סטטין או אנטיביוטיקה במינון הגבוה ביותר הנסבל", אמר רטין.
הדברים שונים ביצירת תרופות לסרטן, שמקורה בגישתה בכימותרפיה, הפוגעת בכמה שיותר תאים סרטניים, והורסת שפע של רקמות בריאות במציאה. בדרך כלל, סדרת הניסויים הראשונה של תרופות לסרטן של חברה כוללת עלייה במינונים בקבוצות קטנות של חולים עד שמשהו כמו רבע מהם חולים במחלה קשה. "המינון המקסימלי הנסבל" הזה מועסק אז בניסויים קליניים מתקדמים יותר, ועובר על תווית התרופה. ברגע שתרופה מאושרת, הרופא יכול "לצאת מהתווית" ולשנות את המינון, אך רובם חוששים לעשות זאת.
מטופלים יכולים למצוא את החוויה קשה יותר ממה שפורסם. במהלך ניסויים קליניים, תופעות הלוואי של תרופת הסרטן osimertinib (Tagrisso) נרשמו כסבילות וניתנות לניהול, אמרה ג'יל פלדמן, חולת סרטן ריאות וסנגורית. "זה הרג אותי. אחרי חודשיים על התרופה הזו, ירדתי 15 קילו, היו לי פצעים בפה ובגרון, דברים בבטן. זה היה נורא".
כמה מתרגלים, לפחות, הגיבו לרמזים של ה-FDA על סוטוראסיב. במערכת הבריאות של קייזר פרמננטה, מומחי סרטן ריאות מתחילים עם מינון נמוך יותר של התרופה, אמר הדובר סטיבן שיווינסקי.
מינונים קטנים יותר – והכנסות
אמגן הייתה מודעת בבירור ליתרונות של מינון ה-240 מ"ג לפני שביקשה את אישור ה-FDA: היא הגישה בקשה לפטנט זמנית על המינון הזה לפני שהסוכנות נתנה אישור פורץ דרך לתרופה ב-960 מ"ג. נראה שהחברה לא חשפה את הגשת הפטנט למשקיעים או ל-FDA. מקארתי אמר שה-FDA נאסר על פי חוק לדון בפרטים של תוכניות הרגולציה של סוטוראסיב שלו.
מעבר למינון של 240 מ"ג עשוי לרשום פגיעה עצומה בהכנסות של Amgen. החברה משווקת את התרופה ביותר מ-20,000 דולר לחודש של מנות יומיות של 960 מ"ג. כל מטופל שיכול להסתדר עם רבע מזה יקצץ את הכנסות החברה בכ-180,000 דולר בשנה.
אמג'ן סירבה להגיב על סוגיית הפטנט או להעמיד גורם רשמי כדי לדון בנושאי המינון והתמחור.
קרוסלין, שתלוי בביטוח הלאומי לצורך הכנסתו, לא יכול היה להרשות לעצמו את 3,000 הדולר לחודש ש-Medcare דרשה ממנו לשלם עבור סוטוראסיב, אבל הוא קיבל סיוע מאמגן ומארגון צדקה שמכסה עלויות לחולים מתחת להכנסה מסוימת.
בעוד שהתרופה עבדה היטב עבור Crosslin וחולים אחרים, ההשפעה הצנועה הכוללת שלה על סרטן הריאות מעידה על כך ש-5,000 דולר, במקום 20,000 דולר, עשויים להיות מחיר מתאים יותר, אמר רטין.
בניסוי הקליני שלב 3 של החברה לחולי סרטן ריאות מתקדמים, סוטוראסיב החזיק מטופלים בחיים למשך כחודש יותר מ-docetaxel, סטנדרט הטיפול הנוכחי והרעיל ביותר. Docetaxel היא תרופה גנרית שעבורה Medicare משלמת כ-$1 לכל זריקה. הניסוי היה כל כך לא משכנע שה-FDA שלח את אמגן חזרה לעשות עוד אחד.
Ratain, מבקר נחרץ של הטיפול של Amgen ב-sotorasib, אמר לפקידי Centers for Medicare & Medicaid Services בפגישה האחרונה שעליהם לשלם עבור sotorasib על בסיס של 240 מ"ג ליום. אבל CMS יעשה זאת רק "אם יהיה שינוי במינון המאושר על ידי ה-FDA", אמר דובר אהרון סמית'.
חברות תרופות בדרך כלל לא רוצות להוציא כסף על ניסויים כמו זה שה-FDA הורה על סוטוראסיב. בשנת 2018, Ratain וחוקרים אחרים השתמשו במימון המוסדות שלהם כדי לערוך ניסוי מינון של תרופת סרטן הערמונית abiraterone, המשווקת תחת שם המותג Zytiga על ידי Johnson & Johnson. הם גילו שלקיחת גלולה אחת של 250 מ"ג עם אוכל הייתה יעילה באותה מידה כמו נטילת 4 על קיבה ריקה, כפי שהתווית דורשת.
למרות ש-J&J לא שינתה את תווית Zytiga, הראיות שהופקו בניסוי הזה היו חזקות מספיק כדי שהרשת הלאומית המקיפה לסרטן קובעת תקנים לשנות את המלצותיה.
מחקרים שלאחר שיווק כמו זה קשים לביצוע, אמר הארווי של אמורי. מטופלים אינם ששים להצטרף לניסוי שבו הם עשויים להיאלץ לקחת מינון נמוך יותר, מכיוון שרוב האנשים נוטים להאמין "כמה שיותר יותר טוב", אמר.
"עדיף לכולם למצוא את המינון הנכון לפני שתרופה יוצאת לשוק", אמר הארווי. "טוב יותר עבור החולה, וטוב יותר עבור החברה, שיכולה למכור יותר תרופה טובה אם המטופלים אינם חולים ואינם נוטלים אותה יותר".
|
מאמר זה נדפס מחדש מ-khn.org, חדר חדשות ארצי המייצר עיתונאות מעמיקה בנושאי בריאות ומהווה אחת מתוכניות הליבה הפועלות ב-KFF – המקור העצמאי למחקר מדיניות בריאות, סקרים ועיתונאות. |
