מה אם AI גנריטיבי יכול לתכנן אנטיביוטיקה מצילה חיים, לא רק אמנות וטקסט? בחדש ביו -חומרים תאים חוקרי Penn, חוקרי פן מציגים דיפוזיה של AMP, כלי AI גנוצרי המשמש ליצירת עשרות אלפי פפטידים אנטי -מיקרוביאליים חדשים (AMPs) – מיתרים קצרים של חומצות אמינו, אבני הבניין של חלבונים – עם פוטנציאל הריגת חיידקים. במודלים של בעלי חיים, המגברים החזקים ביותר שבוצעו כמו גם תרופות שאושרו על ידי ה- FDA, ללא השפעות שליליות ניתנות לגילוי.
אמנם פריצות דרך בעבר בפן הראו כי AI יכול למיין בהצלחה הרים של נתונים כדי לזהות מועמדים אנטיביוטיים מבטיחים, אך מחקר זה מוסיף למספר קטן אך הולך וגדל של הפגנות כי AI יכול להמציא מועמדים אנטיביוטיים מאפס.
"מערך הנתונים של הטבע הוא סופי; עם AI, אנו יכולים לתכנן את התפתחות האנטיביוטיקה שמעולם לא ניסתה", אומר ססאר דה לה פואנטה, פרופסור חבר לנשיאות בהנדסה ביו -הנדסה (BE) ובהנדסה כימית וביומולקולרית באוניברסיטת פסיכולוגיה של בית הספר הפסיכולוגיה של בית הספר הפסיכולוגיה של פסיכולוגיה של פסיכולוגיה של פסיכולוגיה של פסיכולוגין, Pernistication Perelania, (Penn, Pernistication, ב- Pertobiato, Pernisticania in Prylania, (Penn, Pernistiaty, אמנויות ומדעים, והמחבר הבכיר של העיתון.
"אנו ממנפים את אותם אלגוריתמי AI המייצרים תמונות, אך מגדילים אותם לעיצוב מולקולות חדשות חזקות", מוסיף פראנאם צ'טרג'י, עוזר פרופסור ב- BE ובמדעי המחשב והמידע בהנדסת פן, ואת המחבר הבכיר האחר של העיתון, שהחל לעבוד על הפרויקט בזמן באוניברסיטת דיוק.
שתי מעבדות, מטרה אחת
במשך שנים, המעבדה של דה לה פואנטה מינפה בהצלחה את AI לחפש מולקולות עם תכונות אנטי -מיקרוביאליות במקומות לא סבירים, החל מחלבוני ממותות צמרירות ועד אלה של ארס בעלי חיים ומיקרובים עתיקים הנקראים ארכאה. "למרבה הצער, עמידות לאנטיביוטיקה ממשיכה לגדול מהר יותר מכפי שאנו יכולים לגלות מועמדים אנטיביוטיים חדשים", אומר דה לה פואנטה.
זה הוביל לכך שהמעבדה שלו התחברה עם צ'טרג'י, אשר בדרך כלל מעצבת פפטידים באמצעות AI לטיפול במחלות שעבורן שיטות קונבנציונאליות של פיתוח תרופות נפלו. "זה נראה כמו התאמה טבעית", אומר צ'טרג'י. "המעבדה שלנו יודעת לעצב מולקולות חדשות באמצעות AI, ומעבדת דה לה פואנטה יודעת לזהות מועמדים אנטיביוטיים חזקים באמצעות AI."
כוונון הרעש
בעוד שכמה דגמי AI יצירתיים, כמו ChatGPT, פועלים על ידי חיזוי המילה או האלמנט הבא ברצף, דגמי "דיפוזיה" מתחילים מרעש אקראי "ומשכללים אותו באופן איטרטיבי לפלט קוהרנטי – העיקרון שמאחורי כלים כמו Dall · E ופיזור יציב.
AMP-Diffusion עובד באותה צורה, רק במקום פיקסלים "להמעיט", הוא מעדף רצפים של חומצות אמינו. "זה כמעט כמו להתאים את הרדיו," אומר דה לה פואנטה. "אתה מתחיל עם סטטי ואז בסופו של דבר המנגינה עולה."
לפחות שני צוותי מחקר אחרים יישמו דגמי דיפוזיה כדי לתכנן פפטידים אנטי-מיקרוביאליים, אך AMP-Diffusion נוקט בגישה חדשה.
במקום לאמן תחילה "מרחב סמוי" חלבון משלו – סוג של מפה פנימית של אופן הבנייה של חלבונים – AMP -דיפוזיה בונה על ESM -2, מודל שפת חלבון נרחב ממטא שהוכשר על מאות מיליוני רצפי חלבון טבעיים.
מכיוון של- ESM-2 כבר יש "מפה נפשית" עשירה של איך חלבונים אמיתיים משתלבים זה בזה, AMP-Diffusion לא צריך ללמוד מחדש את הביולוגיה הבסיסית. המשמעות היא שהיא יכולה לייצר מגברי מועמדים מהר יותר, ותפוקותיו נוטות יותר לעקוב אחר התבניות המורכבות שהופכות את הפפטידים ליעילים.
הצוות של צ'טרג'י עיצב גם את AMP-Diffusion כדי להתייעץ עם הכללים המובנים של ESM-2 תוך כדי "DenoSing", למעשה נותן לכלי החדש מאמן ששומר עליו מבוסס על מציאות ביולוגית.
במקום ללמד את המודל את ה- ABCs של הביולוגיה, התחלנו עם דובר שוטף. קיצור דרך זה מאפשר לנו להתמקד בעיצוב פפטידים עם ירייה אמיתית להפוך לסמים. "
Pranam Chatterjee, עוזר פרופסור ב- BE ובמדעי המחשב והמידע, Penn Engineering
מ 50,000 עיצובים לשניים זוכים in vivo
באמצעות AMP-Diffusion, החוקרים יצרו את רצפי חומצת האמינו עבור כ- 50,000 מועמדים. "זה הרבה יותר תרופות מועמדות ממה שיכולנו לבדוק אי פעם", אומר דה לה פואנטה. "אז השתמשנו ב- AI כדי לסנן את התוצאות."
מכוון עדין על ידי ציד אחר מועמדים אנטיביוטיים בכל מקום, החל מחלבוני חיידקים קדומים ועד אלה של ניאנדרטלים, איפקס 1.1, כלי AI שפותח על ידי המעבדה של דה לה פואנטה, דירג את מגברי המועמד לפי מספר קריטריונים. אלה כללו חיזוי אילו רצפים היו בעלי כוח הורגת חיידקים חזקים, תוך סינון פפטידים שהיו דומים מדי למגברים ידועים ולהבטיח שהמועמדים הנותרים כיסו מגוון מגוון של סוגי רצפים.
לאחר סינתזה של 46 המועמדים המבטיחים ביותר, מעבדת דה לה פואנטה בדקה אותם בתאים אנושיים ובמודלים של בעלי חיים. שני AMP הטיפול בדלקות עור בעכברים, הדגימו יעילות בשווי של levofloxacin ופולימיקסין B, תרופות שאושרו על ידי ה- FDA המשמשות לטיפול בחיידקים עמידים לאנטיביוטיקה, ללא השפעות שליליות. "מרגש לראות שהמולקולות שנוצרו על ידי AI עבדו בפועל", אומר צ'טרג'י. "זה מראה ש- AI גנוצרי יכול לעזור במאבק בהתנגדות לאנטיביוטיקה."
הצעדים הבאים לאנטיביוטיקה שנוצר על ידי AI
בעתיד, החוקרים מקווים לשכלל דיפוזיה של AMP, מה שמאפשר לו יכולת לדאוג במטרה ספציפית יותר בראש, כמו טיפול בסוג מסוים של זיהום חיידקי, בין תכונות אחרות. "הראינו את עבודות הדגם, ועכשיו אם נוכל להנחות אותו כדי לשפר את התכונות המועילות לדמויות תרופות, אנו יכולים להכין טיפוליים מוכנים ללימודים", אומר צ'טרג'י.
עבור החוקרים, המחקר הנוכחי הוא הוכחת עקרון: AI גנוצרי יכול לעבור מעבר לכרייה של מה שאבולוציה כבר יצרה כדי לתכנן בפועל אנטיביוטיקה חדשה. "בסופו של דבר המטרה שלנו היא לדחוס את ציר הזמן של הגילוי האנטיביוטי משנים לימים", אומר דה לה פואנטה.
