מחקר חדש מצא כי גן שהוכר לאחרונה כסמן ביולוגי למחלת אלצהיימר הוא למעשה גורם לו, בשל תפקודו המשני שלא היה ידוע בעבר. חוקרים מאוניברסיטת קליפורניה סן דייגו השתמשו בבינה מלאכותית כדי לסייע גם לפתוח את התעלומה הזו של מחלת אלצהיימר ולגלות טיפול פוטנציאלי המכשיל את תפקיד האור הירח של הגן.
צוות המחקר פרסם את תוצאותיהם ב- 23 באפריל בכתב העת תָאו
בערך אחד מכל תשעה אנשים בני 65 ומעלה יש מחלת אלצהיימר, הגורם השכיח ביותר לדמנציה. בעוד שגנים מסוימים, כאשר הם מוטציה, יכולים להוביל לאלצהיימר, החיבור הזה מהווה רק אחוז קטן מכל חולי האלצהיימר. לרוב המכריע של החולים אין מוטציה בגן ידוע המחלה; במקום זאת, יש להם אלצהיימר "ספונטני", והגורמים לכך אינם ברורים.
גילוי סיבות אלה עשוי בסופו של דבר לשפר את הטיפול הרפואי.
לרוע המזל, אפשרויות הטיפול למחלת אלצהיימר מוגבלות מאוד. ותגובות הטיפול אינן מצטיינות ברגע זה. "
שנג ז'ונג, סופר בכיר, פרופסור במחלקת שו צ'יאן-גן לשכבה, בית הספר להנדסה של UC סן דייגו ג'ייקובס, בית הספר להנדסה
אז ז'ונג וצוותו התבוננו מקרוב על פוספוגליקטרה דהידרוגנז (PHGDH), שאותם גילו בעבר כסמן ביולוגי פוטנציאלי בדם לגילוי מוקדם של מחלת אלצהיימר. במחקר המשך, מאוחר יותר הם מצאו כי רמות הביטוי של הגן PHGDH מתואמות ישירות עם שינויים במוח במחלת אלצהיימר; במילים אחרות, ככל שרמות החלבון וה- RNA המיוצרים על ידי הגן PHGDH, המחלה מתקדמת יותר. מתאם זה אומת מאז במספר קבוצות ממרכזים רפואיים שונים, לפי ז'ונג.
צוות המחקר מסוקרן מהמתאם לשחזור זה, החליט לחקור במחקר האחרון הזה האם יש השפעה סיבתית. בעזרת עכברים ואורגנואידים מוחיים אנושיים, החוקרים מצאו כי שינוי כמויות הביטוי של PHGDH היו השפעות תוצאתיות על מחלת האלצהיימר: רמות נמוכות תואמות פחות התקדמות מחלה, ואילו העלאת הרמות הובילה לקידום יותר של מחלות. לפיכך, החוקרים קבעו כי פגדה היא אכן גן סיבתי למחלת אלצהיימר ספונטנית.
בתמיכה נוספת בממצא זה, החוקרים קבעו-עם עזרתו של AI- כי PHGDH ממלאת תפקיד שלא הוגשה בעבר: זה מפעיל מסלול המשבש את האופן בו התאים במוח מדליקים גנים ומכבים אותם. והפרעה כזו יכולה לגרום לבעיות, כמו התפתחות מחלת אלצהיימר.
תפקיד אור ירח
PHGDH יוצר מפתח אנזים לייצור סרין, חומצת אמינו חיונית ומעורר עצבי. מכיוון שהפעילות האנזימטית של PHGDH הייתה תפקידה הידוע היחיד, החוקרים שיערו כי יש לחבר את תפקידו המטבולי לתוצאה של אלצהיימר. עם זאת, כל הניסויים שלהם שנועדו להוכיח כל כך כושלים.
"באותה תקופה המחקר שלנו פגע בקיר ולא היה לנו מושג איזה מנגנון זה," אמר ז'ונג.
אבל פרויקט אחר של אלצהיימר במעבדה שלו, שלא התמקד ב- PHGDH, שינה את כל זה. לפני שנה, פרויקט זה חשף סימן ההיכר של מחלת אלצהיימר: חוסר איזון נרחב במוח בתהליך בו התאים שולטים באילו גנים מופעלים ומכבים כדי לבצע את תפקידיהם הספציפיים.
החוקרים היו סקרנים אם ל- PHGDH היה תפקיד רגולטורי לא ידוע בתהליך זה, והם פנו ל- AI המודרני לעזרה.
עם AI, הם יכלו לדמיין את המבנה התלת ממדי של חלבון ה- PHGDH. בתוך מבנה זה, הם גילו כי לחלבון יש מבנה תת-מבנה הדומה מאוד לתחום ידוע המחייב DNA בכיתה של גורמי שעתוק ידועים. הדמיון הוא אך ורק במבנה ולא ברצף החלבון.
ז'ונג אמר, "זה באמת דרש מ- AI המודרני לנסח את המבנה התלת ממדי בדיוק כדי לגלה את התגלית הזו."
לאחר שגילה את המבנה, הצוות הוכיח כי איתו, החלבון יכול להפעיל שני גני יעד קריטיים. זה זורק את האיזון העדין, מה שמוביל למספר בעיות ובסופו של דבר לשלבים המוקדמים של מחלת האלצהיימר. במילים אחרות, ל- PHGDH יש תפקיד לא ידוע בעבר, ללא תלות בתפקודו האנזימטי, כי דרך מסלול חדשני מוביל למחלת אלצהיימר ספונטנית.
זה קשור למחקרים הקודמים של הצוות: הגן PHGDH ייצר יותר חלבונים במוחם של חולי האלצהיימר בהשוואה למוח הביקורת, וכמות מוגברת של החלבון במוח עוררו את חוסר האיזון. בעוד שלכולם יש את הגן PHGDH, ההבדל מסתכם ברמת הביטוי של הגן, או כמה חלבונים נעשים על ידיו.
אפשרות טיפול
כעת, לאחר שהחוקרים חשפו את המנגנון, הם רצו להבין כיצד להתערב ובכך אולי לזהות מועמד טיפולי, שיכול לעזור למקד למחלה.
בעוד שטיפולים נוכחיים רבים מתמקדים בטיפול בהצטברות חריגה של החלבון הדביק הנקרא בטא-עמילואיד במוח, חלק מהמחקרים מראים כי טיפול בפלאק עשוי להיות לא יעיל: בעיקרו בשלב זה של הצטברות, הטיפול מאוחר מדי. אולם המסלול הקריטי שהתגלה במחקר זה הוא במעלה הזרם, ולכן מניעת מסלול זה יכולה להפחית מלכתחילה היווצרות רובד העמילואיד.
בהתחשב בכך ש- PHGDH הוא אנזים כה חשוב, ישנם מחקרים בעבר על מעכביו האפשריים. מולקולה קטנה אחת, המכונה NCT-503, בלטה לחוקרים מכיוון שהיא לא ממש יעילה בהפגנת הפעילות האנזימטית של PHGDH (ייצור סרין), שלא רצו לשנות. NCT-503 מסוגל גם לחדור למחסן הדם-מוח, שהוא מאפיין נחשק.
הם פנו שוב ל- AI לצורך הדמיה ומודלים תלת מימדיים. הם גילו ש- NCT-503 יכול לגשת למבנה המחייב DNA של PHGDH, בזכות כיס מחייב. עם בדיקות נוספות, הם ראו כי NCT-503 אכן מעכב את התפקיד הרגולטורי של PHGDH.
כאשר החוקרים בדקו את NCT-503 בשני מודלים של עכברים של מחלת אלצהיימר, הם ראו שזה הקלה באופן משמעותי על התקדמות האלצהיימר. העכברים המטופלים הדגימו שיפור משמעותי בבדיקות הזיכרון והחרדה שלהם. בדיקות אלה נבחרו מכיוון שחולי אלצהיימר סובלים מירידה קוגניטיבית וחרדה מוגברת.
החוקרים אכן מכירים במגבלות המחקר שלהם. האחת היא שאין מודל של בעלי חיים מושלמים למחלת אלצהיימר ספונטנית. הם יכולים לבדוק NCT-503 רק במודלים של העכבר הזמינים, שהם אלה עם מוטציות באותם גנים הידועים למחלות.
עם זאת, התוצאות מבטיחות, לפי ז'ונג.
"עכשיו יש מועמד טיפולי עם יעילות מוכח שיש לו פוטנציאל להתפתח עוד יותר לבדיקות קליניות", אמר ז'ונג. "יתכנו כיתות חדשות לחלוטין של מולקולות קטנות שיכולות להיות ממונפות להתפתחות לטיפול תרופתי עתידי."
יתרון של מולקולות קטנות הוא שאפשר אפילו להעניק אותן דרך הפה, הוסיף, בניגוד לטיפולים הנוכחיים הדורשים חליטות.
הצעדים הבאים יהיו כדי לייעל את המתחם ולהכפיש אותו למחקרים המאפשרים ל- FDA.
