חוקרים במרכז לסינתזה אלגוריתמית ורובוטית במסגרת המכון למדע בסיסי עשו צעד משמעותי קדימה בהבנת היציבות של חלבונים על ידי מינוף הכוח של AI. צוות המחקר השתמש ב-AlphaFold2 כדי לחקור כיצד מוטציות משפיעות על יציבות החלבון – גורם מכריע בהבטחת חלבונים לתפקד כראוי ואינם גורמים למחלות כמו אלצהיימר.
אלגוריתם AlphaFold של DeepMind, שיכול לחזות במדויק את מבנה החלבון מהגן שלו, היה מחליף משחק בכל תחום הביולוגיה, והפך את הביולוגיה המבנית לנגישה לכולם. למרות ההצלחה העצומה הזו, שתי שאלות בסיסיות נותרו ללא מענה: האם המבנים החזויים יתקפלו בצורה נכונה ויישארו מקופלים? ושאלה כללית לגבי אלגוריתמי AI: איך AlphaFold עובד בפועל?
מגבלה קריטית של AlphaFold היא שהוא אומן על סט של יַצִיב חלבונים שנשארים מקופלים בטמפרטורות פיזיולוגיות. כתוצאה מכך, הוא חוזה את המבנה המקופל הסביר ביותר מבלי לדעת אם הוא בהחלט יתקפל או יהיה לא יציב. הכרת יציבות החלבון וחיזוי היא חיונית מכיוון שחלבונים לא יציבים עלולים להתקפל בצורה שגויה, להוביל לתפקוד לקוי ולמחלות שעלולות להיות חמורות, ולכן התאים חייבים להשקיע אנרגיה רבה כדי להיפטר מהם. יתר על כן, רוב החלבונים הם רק באופן שולי יַצִיבמה שהופך אותם לרגישים מאוד למוטציות שעלולות לגרום להם להתפתח. לפיכך, הנדסת חלבונים עוסקת הרבה בניווט זהיר בשדה מוקשים של רצפי חלבונים לא מתפקדים שאינם מתקפלים. כל זה מרמז שהשלב הבא בשימוש ב-AlphaFold צריך להיות לנסות לחזות את אותם שינויים ביציבות עקב מוטציות.
שאלה בסיסית שנבדקה במחקר זה הייתה האם AlphaFold למדה את הפיזיקה הבסיסית של קיפול חלבון או שהיא פשוט מכונת רגרסיה ממדי גבוהה שרק מזהה דפוסים סטטיסטיים. שאלה זו היא על היכולת לְהַכלִיל: אם AlphaFold למד איכשהו את הכוחות הפיזיקליים בפעולה, הוא אמור לעבוד על רצפי חלבונים שלא ראה בעבר.
זה בדיוק מה ששני חוקרי IBS, ג'ון MCBRIDE וצבי TLUSTY, רצו לבדוק במחקר שלהם. הדרך שלהם להתמודד עם השאלה הזו הייתה לבדוק אם AlphaFold יכול לחזות נכון את ההשפעות של מוטציות על היציבות. יש אינסוף יותר מוטציות מנקודות נתונים המשמשות באימון של AlphaFold, כלומר אפילו רגרסיה מאוד מתוחכמת לא תספיק כדי להסביר את כל מגוון השפעות המוטציות. משימה זו היא מאתגרת ביותר שכן שינויים קריטיים ביציבות כרוכים לעתים קרובות בשינויים מבניים קטנים שקשה לחזות אותם. ובכל זאת, מסתבר שיש כמה רמזים שימושיים בתוך השינויים המבניים שחזה AlphaFold המספקים מידע רב ערך על שינויים אפשריים ביציבות.
חוקרי IBS הראו זאת על ידי השוואה בין שינויים מבניים שנגרמו על ידי מוטציות להבדלים ביציבות שנמדדה בניסוי בין החלבון הפראי לבין החלבון המוטציה (1). מרכיב קריטי היה שימוש בבדיקה שרגישה מאוד לשינויים קטנים. החוקרים המציאו מדד חדשני, המכונה הזן היעיל, (2) כדי לזהות שינויים קטנים אך חשובים במבנה החלבון הקשורים ליציבות.
בהסתכלות על אלפי מוטציות, הם מצאו שמדד הזנים היעיל תואם את גודל השינוי ביציבות. כלומר, שינויים מבניים גדולים (חזויים על ידי AlphaFold) מנבאים גם שינויים גדולים ביציבות.
זוהי אינדיקציה חזקה לכך שהמבנים שנחזה על ידי AlphaFold מקודדים מידע פיזי משמעותי, במיוחד לגבי יציבות. יש צורך לפתח מודלים פיזיים חדשים כדי לפענח את המידע הזה עוד יותר".
ג'ון מקברייד, מחבר ראשי מחקר ושותף מחקר, המכון למדע בסיסי
תובנות אלו פותחות אפשרויות חדשות להנדסת חלבונים, תחום הכרוך בעיצוב חלבונים בעלי פונקציות ספציפיות. על ידי הבנה טובה יותר של האופן שבו מוטציות משפיעות על היציבות, מדענים יכולים לנווט בנוף המורכב של עיצוב חלבונים בצורה יעילה יותר, מה שעלול להוביל להתקדמות בפיתוח תרופות וטיפולים במחלות הנגרמות על ידי קיפול שגוי של חלבון.
מחקר זה מסמן אבן דרך חשובה בחקירה המתמשכת של האופן שבו ניתן להשתמש בבינה מלאכותית כדי לפענח את המורכבות של הביולוגיה ומדגיש את הצורך במחקרים נוספים כדי לפתוח במלואו את הפוטנציאל של בינה מלאכותית בגילוי מדעי.
