Casitas B-lineage lymphoma-b (CBLB) היא ליגאזת יוביקוויטין-חלבון E3 שמתפקדת כנקודת ביקורת תוך תאית ומווסת שלילי מאסטר של הפעלת תאי T ו-Turl Killer (NK), הממלאת תפקיד מרכזי בוויסות הפעלת תאי T וסובלנות חיסונית, והעיכוב שלו משפר את תפקוד תאי ה-T ותאי המנוחה של תאי ה-T.
על פי מחקרים קודמים, CBLB מתבטא מאוד בתת-קבוצות חיסוניות רבות על פני סוגי סרטן מרובים, מה שמעיד על הפוטנציאל הגדול שלו כיעד טיפולי לאימונותרפיה בסרטן, במיוחד בסרטן מעי גס מתקדם, סרטן הערמונית, קרצינומה של הכליה, מלנומה וכו'.
Insilico Medicine ("Insilico"), חברת גילוי תרופות מונעת בינה מלאכותית, בשלב קליני, הודיעה היום על מועמדותה של ISM3830, מעכב CBLB פוטנציאלי הטוב ביותר מסוגו, זמין דרך הפה, סלקטיבי ביותר עם פיגום חדשני המועצם בינה מלאכותית, כמועמד פרה-קליני נגד גידולים מתקדמים מרובים.
"עם הוכחות חוזרות ונשנות בעולם האמיתי, כולל מועמדות פרה-קלינית ותוצאות קליניות חיוביות, אנו הולכים וגדלים אפילו יותר בטוחים בפוטנציאל של AI גנרטיבי להאיץ את פיתוח התרופות ולאפשר חדשנות טיפולית אמיתית", אמר פנג רן, Ph.D., מנכ"ל משותף ו-CSO של Insilico Medicine.
לא פחות חשוב, עיכוב CBLB, ממנגנון הפעולה הבסיסי שלו, תומך באינדיקציות עם תגובה נמוכה או עמידות למעכבי נקודת ביקורת חיסונית נוכחית – אזור של צורך משמעותי שלא נענה בו אנו נחושים לטפל בכוח המשולב של מהירות AI ואינטליגנציה אנושית".
פנג רן, Ph.D., מנכ"ל משותף ו-CSO, Insilico Medicine
ראוי לציין כי הפיגום החדש של ISM3830, עם אינדקס דמיון למולקולה הזמינה הנוכחית של 0.42, התגלה בעזרת Chemistry42 ומודול מנבא ADMET שלו. תוך מינוף אסטרטגיה מבוססת מבנה המבוססת על מבני cocrystal הזמינים כיום, נוצרו תרכובות מועמדות חדשות באמצעות 40+ מודלים של בינה מלאכותית משולבים ב-Chemistry42, שהוערכו באמצעות מודול מנבא ADMET, ועברו אופטימיזציה נוספת בניסיונות יצירה חוזרים בהנחיית צינורות תגמול מובנים. לאחר מכן, סינתזה ובדיקות ביולוגיות מקיפות הניבו סוף סוף את ISM3830 כמועמד תרופה מבטיח ביותר, עם יתרונות בולטים המפורטים כדלקמן:
-
סקר בטיחות פרה-קליני הראה סיכון נמוך ליתר לחץ דם, רעילות במערכת העיכול ורעילות מחוץ למטרה, כמו גם סלקטיביות מצוינת ושולי בטיחות משופרים במחקר DRF.
-
מבטיח יכולת סמים ופרופיל ADME/PK מצוין שניהם בַּמַבחֵנָה ו in vivoנמדד לפי נמוך יותר in vivo פינוי, וזמינות ביולוגית גבוהה יותר דרך המינים הפרה-קליניים.
מחקרים פרה-קליניים מצביעים על יציבות in vivo יעילות במודלים של עכברים ואינדוקציה של חסינות גידול ארוכת טווח, מאומתת על ידי ניסויי אתגר חוזר של CT26. בנוסף, פוטנציאל השילוב היה עם קשת רחבה של אפשרויות טיפול, כולל מעכבי נקודת ביקורת חיסונית, כימותרפיות ותרופות ממוקדות אחרות.
מלבד הישג אבן הדרך של מועמדות ל-PCC, צוות המו"פ של Insilico פרסם לאחרונה את תהליך הפיתוח של מעכב CBLB מאותה סדרה, במאמר שנערך בביקורת עמיתים על Journal of Medicinal Chemistry, שכותרתו "גילוי והערכה ביולוגית של רומן, חזק וזמין בעל-פה, המדגים כיצד מעכבי מבנה, מעכבי CBLB-אקטיביות, ניתוח זה יוצר קשרים שותפים", חקר (SAR), אופטימיזציה שיטתית של פוטנציה, סלקטיביות ופרופילים פרמקוקינטיים, בשילוב עם תוצאות יצירת AI מבוססות-מבנה עשויות לספק מפת דרכים לאופטימיזציה נוספת של מעכבי CBLB.
במרץ 2024, Insilico פרסמה ב-Nature Biotechnology את המסע של תוכנית Rentosertib מתחילת הניסויים הקליניים לשלב 1, יחד עם חלק מנתוני הניסוי. בדצמבר 2024, Insilico פרסמה ב-Nature Biotechnology את מסע המחקר הפרה-קליני התומך בינה מלאכותית ונתונים ניסויים חלקיים עבור מעכב PHD1/2 מוגבל במעיים ISM5411. בינואר 2025, Insilico, יחד עם שותפים כולל אוניברסיטת טורונטו, פרסמו מחקר ב-Nature Biotechnology על חקר בינה מלאכותית גנרית עם מודל היברידי קוונטי-קלאסי לעיצוב מעכבי KRAS חדשים. במאי 2025 פרסמה Insilico מחקר שיתופי ב-Nature Communications על פיתוח התומך בינה מלאכותית של מעכבי פאן-קורונה. באותו חודש, Insilico פרסמה מאמר נוסף של Nature Communications על פיתוח התומך בינה מלאכותית של מעכבי ENPP1 מהדור הבא עבור אפנון חיסוני מולד.
יש לציין כי הפרסום של Insilico ביוני ב-Nature Medicine סימן את ההוכחה הקלינית הראשונה בעולם לגילוי תרופות בינה מלאכותית באמצעות הצלחת Rentosertib (ISM001-055), המועמד הפוטנציאלי לתרופה ראשונה מסוגה עם יעד חדשני ומבנה חדשני שהתגלו בעזרת AI.
על ידי שילוב טכנולוגיות בינה מלאכותית ואוטומציה ויכולות מעמיקות של גילוי תרופות פנימיות, Insilico מספקת פתרונות תרופות חדשניים לצרכים שלא נענו, לרבות פיברוזיס, אונקולוגיה, אימונולוגיה, כאב, השמנת יתר והפרעות מטבוליות, וממנה 23 מועמדים פרה-קליניים מאז 2021, ביניהם 10 מולקולות קיבלו IND.
