שפעת ממשיכה להוות נטל בריאותי עולמי משמעותי, כאשר התפרצויות עונתיות גורמות לתחלואה ותמותה משמעותית. טיפולים אנטי -ויראליים עכשוויים, כמו מעכבי נוירמינידאז ומעכבי M2, מתמודדים עם אתגרים כמו עמידות לתרופות ויעילות משתנה. ADC189, מעכב אנדונוקליזה תלויה בתלות כובע (CEN) הקשור באופן מבני לבלוקסביר מרוקסיל, מופיע כמועמד טיפולי פוטנציאלי. מחקר זה מעריך את הפעילות האנטי-ויראלית הפרה-קלינית של ADC189, פרמקוקינטיקה ובטיחות במחקר הראשון שלב I. תוצאות פרה-קליניות מדגימות עיכוב חזק של פעילות פולימראז שפעת על פני זנים מרובים, כולל גרסאות עמידות בפני אוסלטמייר, ויעילות חזקה במודלים של עכברים. נתוני שלב I חושפים פרופילים פרמקוקינטיים חיוביים, מחצית חיים ממושכת וללא הפרעות ספיגה הקשורות למזון, ותומכות בפיתוחו כטיפול אוראלי במינון יחיד בשפעת.
המטבוליט הפעיל של ADC189, ADC189-107, מציג פעילות מעכבת הדומה לבלוקסביר כנגד פולימראזות שפעת מוטציה מסוג פראי ו- PA I38T. מבחני חוץ גופית באמצעות כתבי לוציפראז ועיכוב אפקט ציטופתי מאשרים עוצמה אנטי-ויראלית רחבה-ספקטרום כנגד זני שפעת מעבדה, זואנוטיים וקליניים, כאשר ערכי EC50 נעים בין 0.24 ל 15.64 ננומול/ל. בעכברים הנגועים ב- H1N1, מתן ADC189 מונע מונע ירידה במשקל, הפחית את הטיטרים הוויראליים של הריאה לרמות בלתי ניתנות לגילוי והשיג 100% הישרדות, תוך ביצועים טובים יותר מאוסלטמיביר. מינון טיפולי ב- 1-10 MPK הישרדות ממושכת באופן משמעותי והוריד עומסים ויראליים באופן תלוי מינון. ממצאים אלה מדגישים את הפוטנציאל של ADC189 כחומר מונע וטיפולי, במיוחד כנגד זיהומי שפעת חמורים.
ניסוי שלב I כלל 47 מתנדבים בריאים במינון עולה בודד (SAD) וקבוצות אפקט מזון (FE). ניתוח פרמקוקינטטי הראה חשיפה למינון-פרופורציונלי עולה, עם ריכוזי פלזמה מקסימליים ממוצעים ((גמקסימום) עולה מ- 18.09 ng/ml (15 מ"ג) ל- 181.90 ng/ml (90 מ"ג). מחצית החיים של חיסול הטרמינל (T1/2) נע בין 76.69 ל- 98.28 שעות, ותומך במינון של פעם ביום. צריכת המזון לא השתנתה באופן משמעותי גמקסימום, AUC, או T1/2, המציין גמישות במתן. הערכות בטיחות חשפו תופעות לוואי קלות, בעיקר יתר לחץ דם וחריגות במעבדה חולפות, ללא תופעות לוואי חמורות או רעילות תלויה במינון.
הפרופילים הפרה -קליניים והקליניים של ADC189 תואמים את Baloxavir Marboxil אך מציעים יתרונות פוטנציאליים. המבנה הנאוטר שלו עשוי לשפר את היציבות המטבולית, כפי שמעידים ריכוזי פלזמה מתמשכים העולים על סף מעכב לשכפול ויראלי. השפעות סינרגיסטיות עם Oseltamivir במבחנה תומכות עוד יותר באסטרטגיות שילוב לזנים עמידים. הארוך T1/2 וחשיפה עקבית בין קבוצות משקל מציעות יעילות אמינה ללא התאמות במינון. תכונות אלה ממקמות את ADC189 כמועמד מבטיח לניהול שפעת עונתית ומגפתית, במיוחד באזורים שבהם הגישה של Baloxavir מוגבלת.
המגבלות כוללות את ההתמקדות של המחקר במתנדבים בריאים, המחייבים ניסויים נוספים באוכלוסיות נגועות כדי לאשר את היעילות הטיפולית. בנוסף, בעוד ש- ADC189-107 הדגימה פעילות מופחתת כנגד מוטציות PA I38T, הרלוונטיות הקלינית של התנגדות זו מחייבת פיקוח במסגרות בעולם האמיתי. מחקרים עתידיים צריכים לחקור את ההשפעה של ADC189 על העברה נגיפית ויעילותו באוכלוסיות בסיכון גבוה, כמו אנשים חסרי פשרות.
לסיכום, ADC189 מדגימה פעילות אנטי -ויראלית חזקה, פרמקוקינטיקה חיובית ופרופיל בטיחות חזק. היכולת שלה לעכב זני שפעת מגוונים, יחד עם ספיגה ארוכה של מחצית החיים והספיגה העצמאית של המזון, מדגישה את הפוטנציאל שלה כטיפול נוח במינון יחיד. ממצאים אלה מצדיקים את התקדמות ADC189 לניסויים בשלב II כדי להעריך את היעילות הקלינית ולהעריך עוד יותר את תפקידה בהקלת תחלואה ותמותה הקשורים לשפעת.
