אדנוזין דימינאז 2 (ADA2) ממלא תפקיד קריטי בוויסות החיסון, במיוחד בבידול והפעלה של מונוציטים. שלא כמו ADA1, המתפקד בעיקר באופן תאי, ADA2 יכול להיות מופרש או לסחר לליזוזומים. מחסור ב- ADA2 (DADA2) מוביל לדלקת וסקוליטיס מערכתית המסומנת על ידי רמות TNF-α גבוהות, ייצור ציטוקינים פרו-דלקתי מוגזם ופגיעה בהבחנה של מונוציטים למקרופאגים M2 דלקתיים. מחקרים מדגימים כי ADA2 תוך-תאי מתמקם בתוך אנדוליסוזומים של מקרופאגים, והפחתתו מתאימה להפרשת TNF-α מוגברת. זה מצביע על כך ש- ADA2 מווסת את רמות אדנוזין ליזוזומליות, ומשפיעות על מסלולי דלקת. בקרב חולי דלקת ריאות, רמות ADA2 גבוהות בגידול ברונכואלוולאולרי (BAL) מתיישרים עם מוגבר של ציטוקינים פרו-דלקתיים, ואילו דם טבורי מציג ADA2 נמוך, ומטפח סביבה חיסונית. ADA2 המופרש קושר תאים אפופטוטיים, מצמצם אדנוזין חוץ תאי ומפעיל תגובות חיסוניות, ומדגיש את התפקידים התוך-תאי והחוץ-תאי שלו בדלקת.
קבוצות משנה של מונוציטים מציגות ביטוי Differential ADA2. מונוציטים CD16⁺, מפיקי TNF-α מפתח, מראים ADA2 תוך-תאית נמוכה יותר בהשוואה לתתי המשנה CD16⁻ קלאסיים. פער זה משקף ממצאים בקרב חולי DADA2, שם מחסור ב- ADA2 מוביל לשחרור TNF-α לא מוסדר. מקרופאגים מובחנים של GM-CSF, הקשורים לקיטוב M1 פרו-דלקתי, מבטאים פחות ADA2 מאשר מקרופאגים M2 מונע M-CSF. אוליגונוקלאוטידים של CPG (ODNs) משפר את שמירה על ADA2 בליזוזומים, עלול לייצב את האנזים ולהרטיב את ייצור TNF-α. דינמיקה כזו מדגישה את תפקידו של ADA2 באיזון ההפעלה החיסון. נתונים קליניים חושפים את ADA2 כסמן ביולוגי בדלקת ריאות: רמות BAL עולות במהלך שלבים חריפים ויורדים לאחר הטיפול, מתואמים עם פרופילי ציטוקין. זה מציב את ADA2 ככלי פרוגנוסטי לפיקוח על התקדמות המחלות ויעילות טיפולית.
מבחינה מכנית, ADA2 מווסת אדנוזין ליזוזומלי, מה שעשוי להשפיע על מתילציה של DNA ועל ביטוי הגנים. ב- DADA2, פגיעה בפינוי אדנוזין בליזוזומים משבשת את הוויסות האפיגנטיות, ומגבירה אותות דלקתיים. ADA2 קושר גם תאים אפופטוטיים באמצעות אינטראקציות עם DNA ופרוטאוגליקנים, ומציע תפקיד בפתרון דלקת על ידי ניקוי אדנוזין חיסוני. ניסויים עם תאי THP-1 מראים אפופטוזיס הנגרמת על ידי אדנוזין, שהופחתה על ידי הפעילות האנזימטית של ADA2. ממצאים אלה מציעים ADA2 כמגן הגנה מפני הצטברות אדנוזין ציטוטוקסית, וקושרים את פעילותה התוך תאית להישרדות תאים והומאוסטזיס חיסוני.
המחקר מדגיש גורמי צמיחה כמו GM-CSF ו- M-CSF כרגולטורים לביטוי וסחר של ADA2. GM-CSF מפחית את רמות ADA2, מקדם קיטוב M1 והפרשת TNF-α, ואילו M-CSF מקיים ADA2, מעדיף פנוטיפים M2 אנטי דלקתיים. מוטציות ב- ADA2 משבשות את היציבות והסחר בחלבון, מה שמסביר את השונות הפנוטיפית ב- DADA2. טיפול בהחלפת אנזים מראה יעילות מוגבלת, שכן ADA2 חוץ תאי לא מצליח לרסן את TNF-α במונוציטים של DADA2, ומדגיש את חשיבותה של ADA2 תוך-תאי. מיקוד לפעילות ADA2 ליזוזומלית מופיעה כאסטרטגיה פוטנציאלית למודולת קיטוב מקרופאג ודלקת.
השלכות קליניות נמשכות מעבר ל- DADA2. ADA2 מוגבה בשחפת וב- HIV מדגיש את תפקידו בזיהומים כרוניים, ואילו רמות הדם הנמוכות מתיישרות עם סובלנות חיסונית בילודים. תפקודו הכפול של האנזים – ויסות אדנוזין ליסוזומלי והפעלה חיסונית חוץ תאית – ממקם אותה כמטרה טיפולית רב -פנים. מחקר עתידי יכול לחקור את האינטראקציה של ADA2 עם חומצות גרעין והשפעתה על איתות קולטנים דמויי אגרה, ולהציע תובנות על הפרעות אוטואימוניות ודלקתיות. בסך הכל, הדינמיקה התוך -תאית והחוץ תאית של ADA2 חושפת יחסי גומלין מורכבים בין חילוף החומרים אדנוזין, הפעלת תאי חיסון ופתוגנזה של מחלות, מה שסלל את הדרך להתערבויות חדשות בדלקת וסרטן.
