ההנחיות המעודכנות של ACMG מדגישות אסטרטגיות מבוססות ראיות לשיפור הבריאות הנוירוקוגניטיבית והגנה על רווחת האם והעובר.
לִלמוֹד: אבחון וניהול חסר של פנילאלנין הידרוקסילאז: הנחיה קלינית מבוססת ראיות משנת 2023 של הקולג' האמריקאי לגנטיקה וגנומיקה רפואית (ACMG). קרדיט תמונה: Shutterstock AI / Shutterstock.com
לאחרונה גנטיקה ברפואה המחקר מדווח על הנחיות קליניות מבוססות ראיות לאבחון וניהול חסר של פנילאלנין (Phe) הידרוקסילאז (PAH) שהוצגו על ידי ה-American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG).
מהו מחסור ב-PAH?
דיווח לראשונה בשנת 1934 על ידי Asbjorn Folling, מחסור ב-PAH מאופיין כשגיאה מולדת של חילוף החומרים המגבירה את הסיכון לתסמינים נוירוקוגניטיביים או פסיכולוגיים. מחקרים קודמים הראו שתסמינים אלו קשורים לגיל תחילת הטיפול ולהיצמדות לטיפול.
נכון לעכשיו, בדיקת יילודים (NBS) למחסור ב-PAH הפכה לביצוע נרחב בארצות הברית, בריטניה ומדינות רבות אחרות ברחבי העולם. למרות שאסטרטגיית NBS זו הייתה מוצלחת ביותר, מחסור ב-PAH המשיך להתפתח.
בשנת 2014, ה-ACMG פרסם את הנחיות התרגול הראשונות לאבחון וניהול של מחסור ב-PAH. הנחיות אלו שילבו תיאורים מבוססים קלינית של פנילקטונוריה (PKU) והיפרפנילאלנינמיה (HPA) כחסר ב-PAH. הנחיות אלו מדגישות את החשיבות של תחזוקה לכל החיים של רמות Phe בדם בין 120 ל-360 מיקרומול/ליטר.
למרות שדומים לאלה שפורסמו על ידי ACMG בשנת 2014, ההנחיות האירופיות לניהול מחסור ב-PAH בשנת 2017 ריבדו את בקרת Phe לפי גיל. הנחיות אלו מייעצות לרמות Phe של 120-360 מיקרומול/ליטר ו-120-600 מיקרומול/ליטר עבור אנשים מתחת לגיל 12 ומעלה, בהתאמה.
עוברים שנבחנים חיוביים ל-Phe גבוה ב-NBS עוברים בדיקות ביוכימיות או מולקולריות נוספות לאישור. בדיקות נוירו-פסיכיאטריות וקוגניטיביות ספציפיות לגיל מבוצעות כדי להעריך את הצרכים הקליניים של אדם עם חסר ב-PAH.
הנחיות לחוסר PAH מעודכנות על ידי ACMG
בשנת 2020, מועצת המנהלים של ACMG הציע להקים שתי קבוצות עבודה כדי לעדכן את הנחיות הפרקטיקה הקלינית הקיימות לשנת 2014 לאבחון וניהול מחסור ב-PAH. קבוצת העבודה הראשונה ביצעה סקירת ראיות שיטתית (SER), ואילו הקבוצה השנייה פיתחה קו מנחה מבוסס ראיות (EBG).
יש לציין כי קבוצות העבודה EBG ו-SER לא קיימו אינטראקציה זו עם זו, למעט מתודולוגים של ACMG שסיפקו סיוע מתודולוגי. שתי קבוצות העבודה עקבו אחר המסגרת של דירוג המלצות הערכה, פיתוח והערכה (GRADE) של ראיות להחלטה (EtD) כדי לפתח הנחיות תרגול לאבחון וניהול ליקויים ב-PAH.
קבוצת העבודה סיימה והצביעה על אישור ההמלצות המעודכנות ב-10 בפברואר 2023.
המלצה 1
יש להמשיך בטיפול במחסור ב-PAH במשך כל חייו של האדם עם רמות Phe לא מטופלות של 360 מיקרומול/ליטר או יותר. המלצה זו מבוססת על ראיות קליניות המצביעות על כך שיש לתאם את רמות ה-Pe הממוצעות בדם עם מנת המשכל. יתר על כן, הירידה בשליטה המטבולית עם עליית רמות Phe אצל אנשים מבוגרים קשורה לתסמינים נוירו-פסיכיאטריים ונוירו-קוגניטיביים.
טיפול במחסור ב-PAH, כגון הגבלת חלבון בתזונה, תוספי חלבון ללא Phe וטיפולים תרופתיים, הוכח כמשפר את הבריאות הכללית של אנשים שנפגעו.
המלצה 2
יש לשמור על רמות Phe ב-360 מיקרומול/ליטר או פחות במשך כל חייו של האדם. ציון IQ ממוצע גבוה יותר נצפה אצל אנשים ששמרו על רמות Phe בדם ממוצעות של 360 מיקרומול/ליטר או פחות. תסמינים נוירוקוגניטיביים ופסיכיאטרים שונים עשויים להופיע בשלב מאוחר יותר בחיים אם רמות Phe לא נשמרות כראוי במהלך גיל ההתבגרות והבגרות.
המלצה 3
רמות Phe של האם של 360 מיקרומול/ליטר או פחות חייבות להישמר אצל אנשים עם מחסור ב-PAH לפני ההתעברות כדי למנוע תוצאות שליליות בהריון ובעובר. מספר מחקרים הוכיחו כי רמות Phe של האם של 360 מיקרומול/ליטר או פחות בזמן ההתעברות מפחיתות את הסיכון של הילד לסבול מחריגות מולדות, מנת משכל נמוכה מהממוצע, מיקרוצפליה ובעיות התנהגותיות בעד 93%.
המלצה 4א
נשים הרות עם מחסור ב-PAH חייבות לשמור על רמות Phe של 360 מיקרומול/ליטר או פחות במהלך ההריון ולאחר הלידה כדי להבטיח תוצאות מיטביות של האם והתינוק.
תחזוקה קפדנית של רמות Phe של האם לפני ובמהלך ההריון יכולה למנוע תוצאות הריון שליליות, כולל הפלות ספונטניות, לידות מת ולידה מוקדמת. באופן השוואתי, רמות גבוהות של Phe במהלך ההריון מגדילות את הסיכונים למומים מולדים.
המלצה 4ב
לאנשים בהריון עם מחסור ב-PAH הומלץ על תנאי להשתמש בספרופרטרין כדי למנוע תוצאות הריון או עובריות שליליות. בעבר, דווח על דבקות גבוהה יותר בטיפול באמהות חסרות PAH שקיבלו מרשם לספרופטרין בהשוואה לאלה שהייתה בדיאטה דלת Phe בלבד. השימוש בספרופרין במהלך ההריון הוכח גם כמפחית את רמות ה-Pe הממוצעות.
המלצה 4ג
ה-ACMG לא המליץ ולא הניא את השימוש בפגוואלאז כדי למנוע תוצאות הריון שליליות אצל אנשים עם מחסור ב-PAH עקב היעדר ראיות מספיקות. יש לאמת את היעילות של שימוש ב-pegvaliase במהלך הריון והנקה לפני מתן מרשם לנשים הרות עם מחסור ב-PAH.
המלצה 4ד
אנשים עם מחסור ב-PAH מוזמנים מאוד להניק, גם כאשר לתינוקות יש מחסור ב-PAH.
המלצה 5
ACMG ממליצה בחום כי יש לאשר אבחנה של מחסור ב-PAH באמצעות בדיקה גנטית מולקולרית. בדיקות מולקולריות יכולות לעזור לקבוע גרסאות PAH לניהול הקליני שלה.
מסקנות
עדויות מדעיות קיימות מצביעות על כך שיש לשמור על רמות Phe בדם של 360 מיקרומול/ליטר או פחות במשך כל חייו של הפרט כדי לתמוך בתוצאות אינטלקטואליות מיטביות בכל האנשים עם מחסור ב-PAH. כמו כן, יש לשמור על רמות Phe אלו במהלך ההריון כדי למנוע תוצאות שליליות של האם והעובר.
