התפקיד המתעורר של SETD2 בוויסות תפקוד תאי החיסון שופך אור על אסטרטגיות טיפוליות פוטנציאליות למגוון מחלות הקשורות לחיסון. כמתיל -טרנספרז מפתח, SETD2 מאפשר את הטרימתילציה של ליזין 36 בהיסטון H3 (H3K36ME3), שינוי מכריע לשמירה על יציבות גנומית ולוויסות תעתיק גנים. תגליות אחרונות מצביעות על כך ש- SETD2 לא רק משפיע על Tumorigenesis אלא גם ממלא תפקיד מרכזי בהתפתחות, הבידול והתפקוד של תאי חיסון.
המעורבות של SETD2 במערכת החיסון משתרעת על חסינות מולדת ומסתגלת כאחד. נמצא כי הוא חיוני בחידוש העצמי ובהבחנה של תאי גזע המטופואטיים (HSCs), תוך שמירה על איזון קריטי להומאוסטזיס חיסוני. אובדן SETD2 ב- HSCs יכול להוביל לחוסר יציבות של הגנום, בידול מוגבר כלפי אבות אבות ותשישות HSC. הפרעה זו לא רק פוגעת בתפקוד החיסון אלא גם מהווה סיכון לשינוי ממאיר.
במסגרת התגובה החיסונית המולדת, ל- SETD2 השפעה משמעותית על קיטוב מקרופאג. זה מעכב את מסלול ההפעלה M1 Macrophage על ידי דיכוי גורם 1-alpha הניתן להיפוקיה (HIF-1α), ובכך מפחית את התגובות הדלקתיות. לעומת זאת, רמות מופחתות של SETD2 קשורות לעלייה בקיטוב M1 ולפעילות גליקוליטית, מה שעלול להחמיר מצבים כמו פגיעה חריפה בריאה ואוסטאומיאליטיס. יתרה מזאת, ביטוי SETD2 בתאי תורן הוכח כמקטין מסטוציטוזיס מערכתי, שם אובדן יכול להוביל לצורות מתקדמות של המחלה.
SETD2 ממלא גם תפקיד קריטי במערכת החיסון הסתגלות, במיוחד בתוך פיתוח ותפקוד תאי T. היעדר SETD2 פוגע רקומבינציה של קולטן תאי T (TCR), מה שמוביל למעצר התפתחותי ולימפופניה של תאי T. בנוסף, SETD2 משפיע על האיזון בין בידול תאי Treg ו- Th17, שם הוא מקדם את יציבות ה- Treg תוך דיכוי תגובות Th17 פרו-דלקתיות. השפעות רגולטוריות כאלה הן קריטיות לשליטה בתגובות אוטואימוניות ושמירה על סובלנות חיסונית.
בביולוגיה של תאי B, SETD2 חיוני לארגון מחדש של גנים אימונוגלובולין, חיוני לגיוון נוגדנים ולחסינות אדפטיבית. אובדן SETD2 מוביל לקומבינציה V (D) J פגומה, הפגיעה בהתפתחות תאי B ולנטות תאים ללימפומגנזה. יתר על כן, תאי B Germinal Center B עם פונקצית SETD2 מופחתת מראים חישת נזק ל- DNA לקויה, ומקדמים את התקדמות הלימפומה של תאי B.
ככל שהמחקר מתקדם, הבנת המסלולים המכניסטיים המווסתים על ידי SETD2 תפתח אפשרויות חדשות להתערבות טיפולית. מיקוד SETD2 עלול לשנות את פונקציות תאי החיסון, להציע טיפולים חדשים למחלות אוטואימוניות, מצבים דלקתיים וממאירות המטולוגית.
