שיעור ההשמנה הוכפל יותר מהשלושים השנים האחרונות, מה שהפך ליותר ממיליארד אנשים ברחבי העולם. מצב נפוץ זה קשור גם להפרעות מטבוליות אחרות, כולל סוכרת מסוג 2, מחלות לב וכלי דם, מחלות כליות כרוניות וסרטן. אפשרויות הטיפול הנוכחיות כוללות התערבויות באורח החיים, ניתוח בריאטרי ותרופות GLP-1 כמו Ozempic או Wegovy, אך חולים רבים נאבקים לגשת או להשלים טיפולים אלה או לשמור על ירידה במשקל שלהם לאחר מכן.
מדעני מכון סאלק מחפשים אסטרטגיית טיפול חדשה במיקרו -פרוטאינים, סוג של מולקולות המובנות שנמצאות בכל הגוף הממלאות תפקידים הן בתחום הבריאות והן במחלות. במחקר חדש, החוקרים סקרו אלפי גנים של תאי שומן המשתמשים בעריכת גנים CRISPR כדי למצוא עשרות גנים הסובלים מקודם למיקרו-פרוטאינים-אחד מהם אישרו-שמווסתים את התפשטות תאי השומן או הצטברות שומנים.
הממצאים, שפורסמו ב המשך האקדמיה הלאומית למדעים ב- 7 באוגוסט 2025, זיהוי מיקרו -חילולי חילוט חדשים שיכולים לשמש יעדים תרופתיים לטיפול בהשמנת יתר והפרעות מטבוליות אחרות. המחקר מציג גם את הערך של סינון CRISPR בגילוי מיקרופרוטאין עתידי.
סינון CRISPR יעיל ביותר במציאת גורמים חשובים בהשמנת יתר ובמטבוליזם שיכולים להפוך ליעדים טיפוליים. טכנולוגיות סינון חדשות אלה מאפשרות לנו לחשוף רמה חדשה לגמרי של ויסות ביולוגי המונע על ידי מיקרו -פרוטאינים. ככל שאנו ממקנים יותר, כך אנו מוצאים מיקרו-חלבונים הקשורים למחלות, וככל שיש לנו יעדים פוטנציאליים יותר לפיתוח תרופות עתידי. "
אלן סגאטליאן, סופר בכיר, פרופסור ומחזיק בכיסא ד"ר פרדריק פולסן בסאלק
השמנת יתר והפרעה מטבולית טיפולית
כאשר צריכת האנרגיה שלנו עולה על הוצאות האנרגיה שלנו, תאי שומן יכולים לצמוח הן בגודל והן במספר. תאי שומן מאחסנים את עודפי האנרגיה בצורה של מולקולות שומניות הנקראות ליפידים. אך בעוד שאחסון עודף ניתן לניהול, יותר מדי יכול לגרום להצטבר של מרבצי שומן סביב מוביל הגוף לדלקת גוף שלם ותפקוד לקוי של איברים.
גורמים רבים מסדירים מערכת אחסון אנרגיה מורכבת זו. הבעיה היא, איך אנו מוצאים את כולם וכיצד אנו מסננים לגורמים שעשויים להפוך מועמדים טיפוליים טובים?
זו הייתה שאלה ארוכת שנים עבור מדעני סאלק. למעשה, פרופסור סאלק רונלד אוונס עובד על זה כבר עשרות שנים. אוונס הוא מומחה ל- PPAR GAMMA, רגולטור מפתח להתפתחות תאי השומן ומטרה חזקה לטיפול בסוכרת. פותחו מספר תרופות למיקוד גמא PPAR לטיפול בהשמנת יתר, אך הן הביאו לתופעות לוואי כמו עלייה במשקל ואובדן עצם. אידיאלי אידיאלי PPAR GAMMA Therapeutic טרם פגע בשוק.
כאשר תרופות ל- PPAR גמא נפלו, תרופות GLP-1 נכנסו למקום. GLP-1 הוא פפטיד קטן מספיק בכדי להיחשב כמיקרופרוטאין, והוא משמש כסוכר בדם ווסתר תיאבון. אבל, כמו PPAR גמא, לתרופות GLP-1 יש חסרונות משלהם, כמו אובדן שרירים ובחילה. עם זאת, הפופולריות של תרופות GLP-1 מדגימות עתיד מבטיח לתרופות מיקרו-פרוטאין במרחב הטיפולי בהשמנת יתר.
הצוות של Saghatelian מחפש כעת את ה- Microprotein הבא עם כלים גנטיים חדשים שמוציאים מיקרו -פרוטאינים מה"החשכה ". במשך שנים רבות נחשבים קטעים ארוכים של הגנום "זבל" ובכך לא נבדקו. אולם ההתקדמות הטכנולוגית האחרונה אפשרה למדענים להסתכל על החלקים האפלים הללו ולמצוא עולם נסתר של תורו של מיקרו-פרוטאינים, ולהרחיב את ספריות החלבון ב -10 עד 30 אחוזים.
בפרט, צוות SALK משתמש בהקרנת CRISPR חדשנית כדי לסרוק את "האפל" למיקרו -פרוטאינים אפשריים. גישה זו מאפשרת גילוי בו זמנית של אלפי מיקרו-פרוטאינים פוטנציאליים המעורבים באחסון שומנים ובביולוגיה של תאי שומן, מה שמאיץ את החיפוש אחר התרופה הבאה של ה- PPAR או GLP-1.
כיצד סינון CRISPR מאיצן את החיפוש אחר מיקרו -פרוטאינים
מסכי CRISPR פועלים על ידי חיתוך גנים המעניינים בתאים והתבוננות אם התא משגשג או מת בלעדיהם. מתוצאות אלה, מדענים יכולים לקבוע את החשיבות והתפקוד של גנים ספציפיים. במקרה זה, צוות סאלק התעניין בגנים שעשויים לקוד למיקרו -חילולי מיקרו המעורבים בבידול בתאי השומן או בשגשוג.
"רצינו לדעת אם היה משהו שחסר לנו בכל שנות המחקר על התהליכים המטבוליים של הגוף", אומר הסופר הראשון ויקטור פאי, חוקר פוסט -דוקטורט במעבדה של סגאטליאן. "ו- CRISPR מאפשרת לנו לבחור גנים מעניינים ופונקציונליים המשפיעים באופן ספציפי על הצטברות שומנים ועל התפתחות תאי שומן."
מחקר אחרון זה עוקב אחר מחקר קודם ממעבדה של סגאטליאן. המחקר הקודם זיהה אלפי מיקרו-פרוטאינים פוטנציאליים על ידי ניתוח גדילי RNA המקודדים במיקרו-פרוטאין הנגזרים מרקמות שומן בעכבר. גדילי ה- RNA המקודדים במיקרו-פרוטאין הוגשו כדי לחכות לחקירה על תפקידיהם.
המחקר החדש הרחיב לראשונה אוסף זה כך שיכלול מיקרו-חלבונים נוספים שזוהו מתוך מודל תאים טרום שומן. ראוי לציין כי מודל חדש זה לוכד את תהליך ההבחנה מתא לפני השומן לתא שומן בוגר לחלוטין. בשלב הבא, החוקרים סקרו את מודל התא באמצעות CRISPR כדי לקבוע כמה מהמיקרו -פרוטאינים הפוטנציאליים הללו היו מעורבים בבידול בתאי השומן או בשגשוג.
"אנחנו לא הראשונים שמסקרת למיקרו -פרוטאינים עם CRISPR", מוסיף פאי, "אבל אנחנו הראשונים לחפש מיקרו -חלבונים המעורבים בהפצת תאי השומן. זהו צעד ענק למחקר חילוף חומרים ומחקר השמנת יתר."
מיקרו -פרוטאינים מעניינים ושלבים הבאים
בעזרת מודל העכבר שלהם ובגישת סינון CRISPR, הצוות זיהה מיקרו -פרוטאינים שעשויים להיות מעורבים בביולוגיה של תאי השומן. לאחר מכן הם צמצמו את הבריכה עוד יותר עם ניסוי נוסף ליצירת רשימה קצרה של 38 חילופי מיקרו-חלבונים הפוטנציאליים המעורבים בהיווצרות טיפות שומנים-מה שמעיד על הגברת ההבחנה בין תאי השומן של שומן.
בשלב זה, המיקרו -פרוטאינים המופיעים ברשימה הקצרה היו עדיין מיקרו -פרוטאינים "פוטנציאליים". הסיבה לכך היא שההקרנה הגנטית מוצאת גנים שעשויים לקוד למיקרו -פרוטאינים, במקום למצוא את המיקרופרוטאינים עצמם. בעוד שגישה זו היא דרך לעקיפת הבעיה מועילה למציאת מיקרו -פרוטאינים שאחרת כל כך שהם חמוקים לכיבוש, זה גם אומר שהמיקרו -פרוטאינים המוקרנים דורשים בדיקה נוספת כדי לאשר אם הם פונקציונליים.
וזה מה שצוות סאלק עשה אחר כך. הם בחרו בכמה מהמיקרו -פרוטאינים הקצרים כדי לבדוק והצליחו לאמת אחד. פאי משערת את המיקרופרוטאין החדש הזה, הנקרא Adipocyte-Smorf-1183, משפיע על היווצרות טיפות השומנים בתאי שומן (הידועים גם בשם אדיפוציטים).
אימות Adipocyte-SMORF-1183 הוא צעד מרגש לקראת זיהוי מיקרו-פרוטאינים יותר המעורבים בהצטברות שומנים ובוויסות תאי שומן בהשמנת יתר. זה גם מוודא כי CRISPR הוא כלי יעיל למציאת מיקרו -פרוטאינים המעורבים בביולוגיה של תאי שומן, השמנת יתר ומטבוליזם.
"זו המטרה של מחקר, נכון?" אומר סגאטליאן. "אתה ממשיך.
בשלב הבא, החוקרים יחזרו על המחקר עם תאי שומן אנושיים. הם גם מקווים שההצלחה שלהם מעוררת השראה לאחרים להשתמש בהקרנות CRISPR כדי להמשיך להוציא מיקרו-פרוטאינים מהאדיפוציט-סמורף -1183 דמוית הכהה, אשר עד כה נחשבה למעט לא חשוב של DNA "זבל".
אימות נוסף או סינון של ספריות תאים חדשות ירחיבו את רשימת המועמדים הפוטנציאליים לתרופות, ויציבו את הבמה להשמנת יתר והפרעה מטבולית של העתיד.
מחברים אחרים כוללים את האזל שאן, סינתיה דונלדסון, ג'ואן ווהן, אדוארדו ו. דה סוזה, קרולין אוקונור ומישל ליאם מסאלק; ואנטוניו פינטו וג'ולין דידריך מהמכון לחקר סקריפס.
היצירה נתמכה על ידי המוסדות הלאומיים לבריאות (F32 DK132927, RC2 DK129961, R01 DK106210, R01 GM102491, RF1 AG086547, קרן סרטן NCI P30, S10, FERRING COLD, FERRING, FERR, FERR, FERRING, FERR, S1034, FERR, FERR, FERR, FERR, FERS034888)), FER0368)), וקרן הטכנולוגיה של לארי וקרול גרינפילד.
