על ידי התחקות אחר ירושה אמהית ואבהית ללא DNA הורי, מדענים מיפו עשרות השפעות גנטיות ספציפיות להורה, וחשפו כיצד אותה גרסה יכולה להניע או להגן מפני מחלה תלוי מאיזה הורה הוא בא.
במחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת טֶבַעצוות חוקרים בינלאומי פיתח גישה חדשה להסיק הורה למוצא (POFO) של אללים ללא גנום הורי.
מחקרי אסוציאציה רחבי גנום מזהים השפעות גנטיות תוספות, בהנחה שההשפעה הפנוטיפית תלויה במספר העותקים של אלל נתון, ללא קשר למוצא ההורים שלהם. עם זאת, גרסאות רצף מסוימות יכולות להציג השפעות פנוטיפיות מובחנות על סמך האם הן עוברות בירושה באופן חובה או אימהי, תופעה המכונה אפקטים של POFO (POES).
באופן מסורתי נקשרו POEs להטבעה גנומית, בה רק גן הורי אחד בא לידי ביטוי על סמך מקורו. על פי ההערכה, הם מתרחשים בגלל סכסוך הורי על הקצאת המשאבים לצאצאים, מה שמוביל להשפעות הוריות מנוגדות. על אף חשיבותם, POEs אינם מנוסחים בתכונות מורכבות בגלל היעדר גנומים הוריים.
המחקר והממצאים
במחקר הנוכחי, החוקרים פיתחו גישה מרובת שלבים להסיק את ה- POFO של האללים בביובנקים גדולים בקנה מידה ללא גנום הורי. הם השתמשו באומדני קרבה זוגיים כדי לזהות אנשים קשורים (צמד הורים-מצבי, שלישיות ואחים) בקבוצת Biobank (UKB) של בריטניה (UKB). עבור קרובי משפחה רחוקים יותר (עד תואר רביעי), הם היו מקובצים לשני צדדים הוריים מבלי להבדיל בין צדדים אימהיים ואבהיים.
קבוצות משפחתיות אלה נקראו הורים פונדקאיים. קבוצת אימות נוצרה עם 2,141 אנשים שהיו להם גנום הורי בפועל. המידע הזהות-על-יסוד שימש מהורים פונדקאיים לשלב בין כרומוזומלי כדי לזהות ערכות שונות המונעות יחד על פני כרומוזומים ובתוך כרומוזומים. DNA מיטוכונדריאלי (mtDNA) ודפוסי ירושה כרומוזומים X נבדקו לאנשים עם הורים פונדקאיים בדרגה שנייה -רביעית.
עבור זוגות אחים, הוסקו עמדות קרוסאובר, ו- POFO הוקצה באופן סתמי באמצעות מפות רקומבינציה ספציפיות למין. בסך הכל, הערכות POFO התקבלו עבור 286,666 אנשים. הערכות ביטחון גבוה (הסתברות POFO ≥0.99) התקבלו עבור מעל 40% מהאנשים, כאשר 94% קונקורדנציה בין שלושה מנבאים (Crossovers, MtDNA ו- X כרומוזום).
ניתוחים נוספים הוגבלו ל 109,385 אנשים בריטים לבנים. דיוק ההסקה הכולל של POFO, שהוערך באמצעות קבוצת האימות, היה 97.94%, כאשר מעל 80% מהאנשים עולים על דיוק של 99%. בשלב הבא, הצוות השתמש בנתונים שנפתרו על ידי POFO כדי לבצע סריקות אסוציאציה ספציפיות ל- POFO על 59 תכונות מורכבות ולמעלה מ- 14,000 לוקוסים תכונה כמותית חלבונית (PQTLS).
הצוות השתמש בגישה רב-תכליתית כדי לחשוף אסוציאציות פוטטיביות חדשות. הם התמקדו באזורים מוטבעים (בתוך חלון של 500 קילוגרם של גנים מוטבעים ידועים), אשר יש סיכוי גבוה יותר להציג POES. בשלב הבא הם התמקדו באזורים עם קשר תוסף לתכונה שנבדקה (אזורים הקשורים לתוספת). לבסוף, POEs סרקו את גנום ללא הנחות קודמות. באזורים מוטבעים, התגלו 11 POEs משמעותיים ו -16 POEs מרמזים.
חוץ מזה, הייתה העשרה מובהקת סטטיסטית של POEs בתכונות צמיחה ומטבוליזם בהשוואה לקטגוריות תכונות אחרות (OR = 5.35, p = 0.018). למעלה משליש מהפיזות הללו הדגימו השפעות דו קוטביות (השפעות הוריות הפוכות), שם אללים ירשו מהורה אחד הגבירו את ערכי התכונה אך הפחיתו אותם כאשר ירשו מההורה השני.
השפעה דו קוטבית של RS62471721 התגלתה על רמות הטריגליצרידים באזור המוטבע 7Q32.2. שתי גרסאות נוספות הציגו פונים דו קוטביים מרמזים על גלובולין המחייב הורמונים מין וכולסטרול ליפופרוטאין בצפיפות גבוהה. יתר על כן, זוהו שלושה פואים עצמאיים ב H19/ /IGF2 אזור מוטבע המשפיע על גובה העמידה. איגוד חדשני כלל את אלל ה- T האבהי של RS576603.
גרסה זו היא ביטוי ידוע QTL עבור גורם צמיחה דמוי אינסולין המבטא באופן חובה (IGF2) גן ו- QTL של Splice עבור הביטוי האימהי H19 גֵן. יתרה מזאת, החוקרים זיהו POEs דו -קוטביים משמעותיים של גרסה אחת (RS10838787) במתחם 11p15.5 בסוכרת מסוג 2 (T2D) – זיקוק קשר שדווח בעבר אך לא מפוצל – בו האלל אבהי הגדיל את הסיכון ל- T2D ב- 25% בהשוואה לירושה של אילן.
באותו לוקוס, התגלתה POE דו קוטבי של RS10838787 על המוגלובין גליזציה ועל POE דו קוטבי של RS4417225 על גלוקוז עם השפעות ספציפיות לגברים. יתר על כן, שישה POEs משמעותיים התגלו באזורים הקשורים לתוסף. שני POEs היו אסוציאציות חדשות, כאשר האלל RS2293607 C הפחית את אורך הטלומר בצורה חזקה יותר כאשר בירושה באופן חובה (הציג דפוס 'קוטב א -סימטרי', כאשר שני האללים ההוריים מקצרים את הטלומרים, אך אמהות אבהיות יש השפעות עוצמתיות יותר), ואילו רס 111100479 טללה מתבטאת.
אמפת חום המסכמת את ערך ה- P ההפרש עבור כל ה- POE המשמעותי שזוהו במחקר זה, המחושב באמצעות רג'ני (מבחן דו צדדי). העמודות תואמות גרסאות גנטיות שהוזמנו על ידי מיקום גנטי ומוצגות עם הגנים והלהקות הכרומוזומיות, ואילו שורות מייצגות פנוטיפים. עוצמת הצבע מייצגת את גודל ערך ה- P ההפרש, עם גוונים כהים יותר המעידים על השפעות דיפרנציאליות חזקות יותר. תאים עם מלבנים שחורים מצביעים על פונים משמעותיים שזוהו בזוג תכונות SNP זהו מפת החום של חוסר שיווי המשקל (LD) (למעלה) מציגה את חוסר שיווי המשקל של ההצמדה (r2) בין הגרסאות. בעלילת פיזור הממחישה את ציוני ה- Z ההורים עבור כל הפואים המשמעותיים שזוהו במחקר זהו כל נקודה מייצגת POE משמעותי, צבעוני ומעוצב על ידי פנוטיפ. הקו האדום המקווקו מייצג את קו השוויון, והקווים הלבנים המקווקו מייצגים ערכי אפס עבור ציוני Z אבהיים ואמהיים, בהתאמה. אזורים מלאים על פי סיווג ה- POE. נקודות מסומנות תואמות POEs המסווגים כאפקטים אבהיים או אימהיים. נקודות ללא תווית תואמות את ה- POEs הדו קוטבי.
יתרה מזאת, הצוות בדק האם לוקוסים עם פוזות על תכונות הקשורות להשמנה וגובה מבוגרים מראים POEs על תכונות אלה בתחילת החיים. לשם כך הם השתמשו בנתוני הילדות ב- UKB ובמדד מסת הגוף האורך (BMI) ובנתוני גובה שנאספו ב -11 נקודות זמן עד גיל 8 במחקר האם, האב והילדים הנורבגי (MOBA). שני לוקוסים בגובה למבוגרים (RS576603 ו- RS77708343) היו בעלי תוספות משמעותיות בגודל הגובה ההשוואתי בגיל 10 ב- UKB.
ה- POE הדו קוטבי של RS77708343 הראה גם אסוציאציות עם גובה התינוקות בכל נקודות ה- MOBA. השפעות אלה שיקפו את אלה שנצפו בבגרותם, מה שמרמז על כך ש- POES משפיעים על מסלולי צמיחה מוקדמים מינקות. יתר על כן, Rs6467315 הציגו פונים ב- BMI לתינוקות בשבע נקודות זמן ב- MOBA. אלל ה- G האימהי של RS6467315 היה קשור ל- BMI גבוה יותר בינקותם והיקף הירך התחתון ו- BMI בבגרות – אפקט היפוך שנצפה על פני ההתפתחות. באופן ביקורתי, השפעות אלה לא ניתן היה לייחס להשפעות גידול אימהיות בעת ניתוח אללים בלתי מועברים.
ארבעה PQTLs משמעותיים של POE זוהו מיותר מ -14,000 PQTL ידועים. POEs ב- Carboxypeptidase A4 (CPA4)-שם גרסת ה- POE המובילה הייתה שונה מה- PQTL התוסף העליון-והליגנד Notch Notch 1 (DLK1) דמוי דלתא, המתואם עם ההטמעה הידועה שלהם, ואילו פיקוח על רגולציה עגולה תקופתית 3 (PER3) ו- ADAMETALPETIDASESAINATAINATAINATE, הציגו PATERNAL, הציגו PATERNALATOR 3 (PER3) ו- ADAMETEPTIDASASAINASAINAINATAINAINATAINAINATANAINATANATANATANALASERS23 (ADAM23), הציעו ADAM23) (ADAM23) (ADAM23). הטבעה פוטנציאלית לא שלמה או תלויה בהקשר מעבר לאזורים מבוססים.
לבסוף, כדי לשכפל POES, הוחלה גישה מרובת שלבים דומה על קבוצת הביובנקית האסטונית של 85,050 אנשים. בעזרת גרסאות ישירות ובאי -דיו -שיוויון מצמד, 10 מתוך 14 אסוציאציות (87% מה- POEs הניתנים לבחינה) שוכפלו בהצלחה על פני קבוצות.
מסקנות
לסיכום, המחקר הציג גישה חדשה להסיק POFO של הפוטוטיפים וגילתה 34 POEs, כולל 19 אפקטים דו קוטביים. על ידי שילוב mtDNA, ההסקה הורחבה לנקבות, הגדלת גודל המדגם ומאפשרת ניתוח ספציפי למין. הניתוח של אזורים מוטבעים זיהה מספר רב של דו -קוטבי המספק תמיכה משכנעת להשערת הסכסוך ההורי. בסך הכל, הממצאים חושפים את התרומה הרחבה של POEs לארכיטקטורה הגנטית של תכונות מורכבות, אם כי עם אזהרות חשובות: דיוק תלוי במבנה הקשור לקבוצה, והגישה אינה יכולה להבחין בין הטבעה גנומית להשפעות סביבתיות הוריות.
