מדענים משתמשים בצורה מדויקת של עריכת גנים הנקראת עריכה ראשונה כדי לתקן את המוטציות הגנטיות הנפוצות ביותר הגורמות להמפלגיה לסירוגין של ילדות, הפרעה נוירולוגית נדירה וחמורה המתחילה בינקות.
עד שהם בני כמה חודשים, תינוקות שנולדו עם המיפליגיה לסירוגין של ילדות (AHC) מתחילים לחוות פרקים אימתניים של שיתוק והתקפים, ובקרוב יראו עיכובים התפתחותיים ומוגבלות שכלית. אין תרופה או טיפול יעיל למחלה גנטית נדירה זו, אך מחקרים חדשים מצביעים על דרך פוטנציאלית לזו.
חוקרים במכון הרחב ובמעבדת ג'קסון השתמשו בעריכה ראשונית, בצורה מדויקת ומגוונת של עריכת גנים, כדי לתקן את גורם השורש של AHC בעכברים. הצוות השתמש בגישה מדרגית לפיתוח טיפולי עריכה ראשוניים שתיקנו ישירות חמש מוטציות גנטיות שונות הגורמות ל- AHC. לעכברים שקיבלו את הטיפול היו הרבה פחות ופחות תסמינים חמורים של AHC, ושרדו יותר מפי שניים עכברים שלא טופלו.
המחקר החדש, שפורסם ב תָאהיא הפעם הראשונה שעריכה ראשונית שימשה לטיפול במחלה נוירולוגית אצל בעלי חיים, ומציעה תקווה לטיפול באנשים עם AHC והפרעות מוחיות גנטיות אחרות. עריכת פריים פותחה בשנת 2019 על ידי המעבדה של דייוויד ליו, חבר מכון ליבה רחב וסופר סניור משותף של העיתון החדש. הטכנולוגיה כבר נבדקה בהצלחה בניסוי קליני למחלה גנטית נדירה אחרת.
מחקר זה הוא אבן דרך חשובה לעריכה ראשונה ואחת הדוגמאות המרגשות ביותר לעריכת גנים טיפולית שתגיע מהצוות שלנו. זה פותח את הדלת ליום אחד לתקן את הגורמים הגנטיים הבסיסיים להפרעות נוירולוגיות רבות שנחשבו זה מכבר בלתי ניתנות לטיפול. "
דייוויד ליו, ריצ'רד מרקין, פרופסור ומנהל מכון מרקין לטכנולוגיות טרנספורמטיביות בתחום הבריאות, המכון הרחב
ליו הוא גם חוקר המכון הרפואי של הווארד יוז ופרופסור באוניברסיטת הרווארד.
ליכולת לערוך DNA במדויק ישירות במוח יש השלכות חשובות על מחלות נוירולוגיות, אמרה קתלין לוץ, סמנכ"לית המרכז לתרגום למחלות נדירות במעבדה של ג'קסון ומחברת השנה המשותפת של המחקר. "רמה זו של יעילות עריכה במוח היא באמת די מדהימה."
השותף לחולה של הצוות הוא תקווה נדירה (לשעבר תקווה לאנבל), עמותה המתמקדת בהאצת מחקר על AHC ובפיתוח פלטפורמות מחקר מדרגיות ומרכזיות מטופלים כדי להועיל לקהילה הגדולה יותר של המחלות הנדירות. תקווה נדירה יזמה את שיתוף הפעולה והייתה מעורבת מקרוב לאורך הפרויקט.
"המחקר הזה הוא זכייה לא רק עבור הקהילה שלנו אלא לכל התנאים הנוירולוגיים הנדירים, ורגע פורץ דרך בהרחבת הגישה לקבוצה רחבה יותר של חולים פוטנציאליים," אמרה נינה פרוסט, מייסדת ונשיאה של נדיר הופ, מחברת משותפת של המחקר, ואמה לבת עם AHC. "זו הייתה זכות לשתף פעולה במאמץ כה משמעותי מבחינה מדעית עם צוות שהחזיק מטופלים במרכז המחקר של הוכחת מושג-מעורבות בקהילה המטופלת, דוגמנות חווית המטופל ושילוב סדרי עדיפויות של המטופלים בתכנון ניסיוני. זהו מודל למחקר רלוונטי ומרכז מטופלים מכיוון שהצוות כלל אותנו כחברים אמיתיים."
עריכת גנים מוחית
הרוב המכריע של מקרי AHC נגרמים על ידי אחת מארבע מוטציות ב ATP1A3גן חיוני לתפקוד תאי המוח. בעבודה החדשה הצוות של ליו התכוון לפתח בו זמנית טיפולי עריכה ראשוניים שיכולים לתקן חמש ATP1A3 מוטציות, כולל ארבע הנפוצות ביותר – סולם כמעט ולא ניסיון לעיתים רחוקות במחקר עריכת גנים טיפוליים. מרבית טיפולי עריכת הגנים האחרים, כמו אחד ששימשו לאחרונה לטיפול ב- KJ Muldoon לתינוק, נועדו לתקן מוטציה אחת בכל פעם. המדענים עבדו על תיקון כל חמש המוטציות, התייעלות ניסויים, חסכו משאבים ובדיקת החוסן של המדע הבסיסי.
"פיתחנו מסגרת חזקה לתיקון מוטציות מרובות במקביל," אמר אלכסנדר סוזה, עמית פוסט-דוקטורט במעבדת ליו ואחד משלושה סופרים ראשונים יחד עם הולט סאקאי ממעבדת ליו ומרקוס טרי ממעבדת ג'קסון. "המאמץ הזה היה באמת על יצירת תוכנית תכנית שניתן ליישם במהירות גם על מחלות נדירות אחרות."
החוקרים בדקו תחילה את האסטרטגיות שלהם בתאים מתורבתים מחולים עם AHC. הם הדגימו כי הם יכולים לתקן נכון מוטציות AHC בעד 90 אחוז מהתאים המטופלים, עם שינויים מינימליים במתיחות אחרות של DNA.
בשלב הבא, הקבוצה שיתפה פעולה עם חוקרי מעבדה של ג'קסון כדי לבדוק את טיפולים שלהם בשני דגמי עכברים של AHC, הנושאים ATP1A3 מוטציות הדומות לאלו בחולים עם AHC. ללא טיפול, העכברים פיתחו התקפים, בעיות בתנועה ומתו בטרם עת. כאשר המדענים הזריקו את מערכת העריכה שלהם למוחם של בעלי החיים, הסימפטומים שלהם נעלמו או הופחתו משמעותית. עכברים שטופלו שרדו יותר מפי שניים כמו בעלי חיים שלא טופלו. יתר על כן, תפקוד חלבון ה- ATP1A3 שלהם שוחזר במוח, והגירעונות המוטוריים והקוגניטיביים שלהם הועברו. המדענים העבירו את העורכים העיקריים לתאים בעכברים באמצעות נגיפים מאומתים קלינית הנקראים AAVS, המשמשים כבר בטיפולי גנים שאושרו על ידי ה- FDA הממוקדים לתאי מוח.
"התוצאות באמת חרגו מהציפיות שלנו," אמר סאקאי. "היה מרגש להפליא לראות את הנתונים האלה."
הצוות בדק גם טיפול גנטי מסורתי, שהעביר עותק נוסף ובריא של ATP1A3 גן לתאים ומצא כי התסמינים לא השתפרו אצל בעלי חיים. ממצא זה מדגיש את היתרון הייחודי של השימוש בעריכת גנים כדי לתקן ישירות מוטציה שמביאה לחלבון לא תקין, הגורם למחלות, כך אמרו החוקרים.
"לפני המחקר הזה, אפילו לא ידענו אם נוכל להתערב ב- AHC לאחר הלידה בחיה," אמר סוזה. "עכשיו אנחנו יודעים שאתה יכול."
תבנית למחלות נדירות
מכיוון שהטיפול נדרש הזרקה ישירה למוח זמן קצר לאחר הלידה, הצוות בוחן כעת שיטות לידה פחות פולשניות, והאם הטיפול בהמשך החיים עדיין יכול להיות יעיל.
מעבר ל- AHC, הצוות רואה את גישתם כתבנית להתמודדות עם מחלות גנטיות נדירות אחרות – במיוחד אלה המשפיעות על המוח. עם היכולת לתכנן ולבדוק במהירות טיפולי עריכת גנים מרובים בבת אחת, הם מקווים להביא את אותה הדיוק והמהירות לתנאים רבים אחרים.
"זו הוכחת מושג עוצמתית", " אמר סאקאי. "זה מראה שאנחנו יכולים להשתמש בעריכה ראשונית לטיפול במחלות מוח גנטיות, וזה מניח את היסודות לתרגום גישה זו למרפאה."
התמיכה במחקר ניתנה על ידי המכונים הלאומיים לבריאות, יוזמת צ'אן-זוקרברג, התקווה הנדירה, ההמפלגיה המתחלפת של קרן ילדות, קרן הנרי AHC, קרן משפחת דייוויס, יוזמת קרן ארגז הכלים L2C, קרן Cure AHC, המכון הרפואי האוורד יוז, וקרן המדע הלאומי.
