RNAs ארוכים שאינם מקודדים (lncRNA) הם סוג של מולקולת RNA שאינם נושאים הוראות לייצור חלבונים. במקום זאת, הם משפיעים על אופן ביטוי הגנים האחרים. ישנם עשרות אלפי lncRNA בגוף האדם, שרבים מהם פעילים ברקמות או מחלות ספציפיות כמו סרטן. עם זאת, להבין בדיוק מה הם עושים היה אתגר גדול.
בראשות מכללת ביילור לרפואה סופרים ראשונים DRS. הואה-שנג צ'יו וסונל סומוונשי, חוקרים בביילור, אוניברסיטת גנט בבלגיה, אוניברסיטת צינגהואה בסין ומוסדות משתפים פעולה אחרים פעלו יחד כדי להבין טוב יותר את אופן התפקוד של LNCRNA. ממצאיהם חשפו כי נראה כי LncRNA מווסתים את ביטוי הגנים באופן מתואם שלא נראה לפני כן. המחקר שלהם הוא סיפור השער של גיליון החודש של החודש גנומיקה של תאיםו
RNA ארוכים שאינם מקודדים היו מעורבים בתהליכי תאים מרכזיים רבים, כולל פיתוח תאים ורקמות. הם עשויים לקשור אזורי DNA לוויסות תעתיק גנים ל- RNA או לווסת אירועים שלאחר התמלול-עיבוד RNAs אלה על ידי שינוי יציבותם, השפלה ותרגומם לחלבונים.
"למרות השפע שלהם והקשר שלהם למחלות ספציפיות, רק תפקידיהם של כמה lncRNAs התאפיינו במלואם", אמר הסופר המתאים לד"ר פאבל סומזין, פרופסור חבר לרפואת ילדים וחבר במרכז המקיף לסרטן ג'אן ודן בביילור. הוא גם מנהל מעבדת הליבה הביואינפורמטית בבית החולים לילדים בטקססו "עם זאת, מחקרים אלה לרוב לא הצליחו לספק תובנות מכניסטיות לגבי תפקוד lncRNA."
הצוות החל בפיתוח כלי חישוב חדש וחזק בשם Bighorn המשתמש בלמידה במכונה כדי לחזות היכן lncRNAs נקשרים ל- DNA ואילו גנים הם מווסתים. בניגוד לשיטות ישנות יותר המסתמכות על התאמת רצף מחמיר, Bighorn מחפש תבניות "אלסטיות" גמישות יותר ב- DNA המשקפות טוב יותר את האופן בו lncRNA מתנהגים בתאים חיים.
בדקנו את Bighorn בנתונים של יותר מ- 27,000 דגימות, כולל סוגים רבים של סרטן. מצאנו שהוא הצליח באופן משמעותי על הכלים הקודמים בחיזוי אינטראקציות lncRNA-DNA. "
ד"ר הואה-שנג צ'יו, עוזר פרופסור לרפואת ילדים-אונקולוגיה בבית החולים לילדים ביילור וטקסס
מעניין לציין כי Bighorn זיהה במדויק מקרים בהם lncRNA יחיד מווסת גן הן ברמות התמלול והן לאחר התמלול-תופעה חדשה שהחוקרים מכנים רגולציה מתואמת. "LncRNAs אלה עשויים לשמש כפרפרונים מולקולריים השולטים על היציבות והתרגום של mRNA הם עזרו להעתיק, מה שהוביל לפרופילי ביטוי צמודים היטב."
כדי להדגים עד כמה גישה חזקה יכולה להיות, הצוות התמקד ב- lncRNA אחד שנקרא ZFAS1ו מולקולה זו נמצאת לעתים קרובות ברמות גבוהות בתאי סרטן ונבאה על ידי ביגורן כדי לווסת גנים חשובים רבים.
"אחד ממטרות המפתח של ZFAS1 הוא DICER1גן סרטן שממלא תפקיד מרכזי בייצור מיקרו-רנ"א-מולקולות זעירות המסייעות בביטוי גנים גן ", אמר סומזין." מצאנו את זה ZFAS1 לא רק עוזר להפעיל את DICER1 גן אך גם מגן על ה- mRNA שלו מפני מושפל. הפעולה הכפולה הזו עושה DICER1 תלוי בחוזקה בביטוי של ZFAS1הפועל כמו חיוג להסדרת DICER1 רמות, אשר בתורם משפיעות על כל רשת המיקרו -רנ"א בתא. "
סומזין אמר כי "בעוד שהתמקדנו באינטראקציה אחת, הממצאים שלנו הציעו כי LNCRNA מסדירים גנים על פני סרטן כדי לווסת ביעילות תוכניות סרטן." "בכל סוג תאי סרטן, נראה כי מאות LNCRNAs שולטים במאות גנים בצורה כפולה זו, ויוצרים דפוסי ביטוי קשורים היטב החשובים במיוחד במחלות כמו סרטן."
הכלי Bighorn זמין לציבור (https://openrna.org/), והמחברים מקווים שהוא יעזור למדענים לחשוף את התפקידים החדשים של LncRNAs בכל דבר, החל מהתפתחות ועד הזדקנות לסרטן.
Other contributors to this work include Chung-Te Chang, Eric James de Bony de Lavergne, Zhaowen Wei, Chih-Hung Hsieh, Wim Trypsteen, Kathleen A. Scorsone, Ektaben Patel, Tien T. Tang, David B. Flint, Mohammad Javad Najaf Panah, Hyunjae Ryan Kim, Purva Rathi, Yan-Hwa Wu Lee, שרה א. וודפילד, סנג'ייב א. וסודבן, אנדרס אטילה חצי, מ. ווליד גבר, גבריאל או. סוואקוצ'י, טינג-ווין חן, פיטר מסטדג 'וסוארוי יאנג. החוקרים קשורים לאחד או יותר מהמוסדות הבאים: מכללת ביילור לרפואה, בית החולים לילדים בטקסס, אוניברסיטת גנט – בלגיה, אוניברסיטת צינגהואה – סין, יאנג מינג צ'יאו טונג אוניברסיטת – טייוואן ומרכז הסרטן אנדרסון באוניברסיטת טקסס – יוסטון.
פרויקט זה נתמך על ידי פרסי CPRIT RP180674, RP200504 ו- RP230120; תוכנית המחקר והחדשנות של האיחוד האירופי 2020 תחת הסכם מענק 826121; פרסי המכון הלאומי לסרטן R21CA223140 ו- R21CA286257; מלגה פוסט -דוקטורט מיוחדת של קרן מחקר מאוניברסיטת גנט (BOF21/PDO/007); והקרן הלאומית למדעי הטבע של מענקי סין W2411012 ו- 32330022. BCM ליבות מתקדמות נתמכות על ידי NIH מענקי P01CA261669, P30CA125123, S1018033, S10OD023469, S10252240 ו- P302520.
